氧化三甲胺在老年常見疾病中的研究進(jìn)展

王佳賀

作者單位：110004 遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科

腸道菌群的相關(guān)代謝產(chǎn)物和疾病間的聯(lián)系逐漸受到臨床的重視，氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)為腸道菌群的常見代謝物質(zhì)，其通過增加DNA損傷、加速線粒體受損、增加氧化應(yīng)激、影響能量代謝等多種途徑促進(jìn)心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)生，特別是在老年病人中，由于胃腸功能的減退，腸道通透性增加，菌群移位等，TMAO對老年常見疾病發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，促進(jìn)了疾病的進(jìn)展，進(jìn)而影響疾病的預(yù)后。

1 TMAO與心血管疾病

隨著人們生活水平的不斷提高及社會的老齡化，冠心病的發(fā)病率逐漸升高，特別是急性心肌梗死的死亡率更高，給社會及家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)。研究表明TMAO在冠心病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。TMAO可致血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體受損，使活性氧(ROS)增多，冠狀動脈內(nèi)皮受損，加速動脈粥樣斑塊的形成，可導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生。當(dāng)心力衰竭發(fā)生時常伴有胃腸道淤血，胃腸黏膜缺血，腸道通透性增高，腸道菌群移位。實驗證實，TMAO可使微管蛋白聚合增加、加速T小管重構(gòu)，進(jìn)而使小鼠心功能減退，加速了心力衰竭進(jìn)展。近來研究表明，心房顫動的發(fā)生發(fā)展也與血漿中TMAO的濃度密切相關(guān)。

2 TMAO與糖尿病

研究表明腸道微生物的失衡可通過三甲胺(TMA)/黃素單加氧酶3(FMO3)/TMAO途徑導(dǎo)致肥胖及能量代謝異常，同時研究發(fā)現(xiàn)，血漿TMAO水平與葡萄糖代謝及胰島素敏感性有關(guān)，并通過TMA/FMO3/TMAO信號途徑發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。TMAO可通過影響巨噬細(xì)胞表型，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，炎癥反應(yīng)促進(jìn)內(nèi)皮功能受損，進(jìn)而加速了血小板的活化及血栓的形成，導(dǎo)致糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。TMAO可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)錯誤折疊或滯留，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力增加則激活細(xì)胞凋亡途徑，這均加速了糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生。TMAO通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad3 信號通路及過度激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化，可導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。

3 TMAO與惡性腫瘤

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類健康，老年人是其高危的發(fā)病人群。越來越多研究證實TMAO在多種老年常見腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。在胃腸惡性腫瘤的研究中證實，TMAO加速氧化應(yīng)激同時激活硫氧還蛋白互作蛋白(TXNIP)-核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體，抑制內(nèi)皮一氧化氮的產(chǎn)生，增加腸道血液屏障的通透性。TMAO可通過DNA損傷，表觀遺傳修飾，與蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)結(jié)合，誘發(fā)免疫炎癥等使蛋白質(zhì)發(fā)生錯誤折疊或引起折疊蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化，最終導(dǎo)致胃腸惡性腫瘤的發(fā)生。TMAO還可通過降低總膽汁酸及影響肝臟TG水平而造成肝損傷，進(jìn)而導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展。

4 TMAO與腦血管疾病

人體內(nèi)腦-腸道-微生物群軸構(gòu)成了廣泛通信網(wǎng)絡(luò)，其對大腦發(fā)揮調(diào)節(jié)生理及行為功能有著重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，卒中和短暫性腦缺血發(fā)作病人中TMAO水平降低，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。TMAO可通過使血壓升高及促進(jìn)炎癥反應(yīng)等加速腦血管硬化，還可阻礙膽固醇的轉(zhuǎn)運，增加泡沫細(xì)胞形成，通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，通過抑制SIRT3-SOD2-線粒體ROS信號通路顯著觸發(fā)氧化應(yīng)激等，這些均促使了腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展。同時研究表明TMAO可抑制雷帕霉素靶晝白(mTOR)信號通路，增加突觸損傷，減少突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙及AD的發(fā)生。

綜上所述，作為重要的腸道菌群代謝物之一，TMAO可通過誘導(dǎo)炎癥、氧化應(yīng)激、促進(jìn)線粒體受損，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能異常、增加DNA損傷，增加表觀遺傳修飾等多種途徑參與多種病理生理過程，在老年人常見疾病如心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病及惡性腫瘤中發(fā)揮出重要的調(diào)控作用。隨著檢驗技術(shù)的快速發(fā)展和相關(guān)研究深入，TMAO可被更便捷、高效地檢測出，TMAO有望為評定病人病情與預(yù)后提供重要的參考價值，并成為一種全新的治療靶點。