中藥有效成分治療糖尿病心肌病的研究進展

呂超，馬治，朱峰，袁鵬，齊新

(1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617； 2.天津市人民醫院心臟科，天津 300121)

近年來糖尿病的發病率逐年上升，據國際糖尿病聯合會統計，全球大約有超過4.5億人患有糖尿病，預計到2045年將達到6.93億[1]。隨著我國城鎮化及人口老齡化的發展，糖尿病已成為威脅人民健康的公共衛生問題。糖尿病最主要的危害是易造成多個靶器官損害，引起諸多并發癥，其中心血管疾病是糖尿病的主要并發癥之一。Framingham心臟研究表明，糖尿病患者在排除其他合并癥影響的情況下，會使心力衰竭的發生風險增加2～5倍[2]。

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指糖尿病患者獨立于冠心病、高血壓和其他心臟疾病引起的心臟收縮和舒張功能障礙。DCM的發生發展經歷了早期心臟舒張功能受損，晚期收縮功能障礙，最終形成心力衰竭[3]。雖然現代醫學對DCM的認識已有近50年的歷史，但DCM仍缺乏有效的治療策略，控制血糖仍是主要治療手段。目前臨床治療糖尿病的藥物雖多，但降糖的同時心血管獲益差異較大[4]。中醫藥治療糖尿病及其并發癥歷史悠久，近年來研究發現多個中藥及其成分對DCM有潛在的治療作用[5-7]。現就DCM的發病機制及中醫藥治療進展進行綜述，以期為DCM的基礎研究及臨床治療提供參考。

1 DCM的發病機制

DCM是因高血糖及胰島素抵抗或缺乏導致的心臟結構和功能損傷，其病理改變主要表現為心肌間質纖維化、心肌脂質沉積及左心室肥厚。因DCM早期癥狀不明顯，相較于其他糖尿病并發癥研究相對滯后，其確切的發病機制尚未完全闡明，目前認為與心肌能量代謝紊亂、氧化應激增強、線粒體損傷及內質網應激與細胞凋亡增多等有關。

1.1心肌能量代謝紊亂 心臟是機體能量需求最大的器官，健康心臟的能量來源主要是脂肪酸和葡萄糖，心臟可根據能量需求、底物水平和激素水平表現出“代謝底物靈活性”[8]。研究發現，糖尿病狀態下心肌細胞葡萄糖轉運蛋白4的表達及膜定位減少，而參與脂肪酸攝取的轉運體(如白細胞分化抗原36)膜定位增加，導致心肌細胞脂肪酸攝取增多，葡萄糖攝取減少，心肌供能主要甚至完全依賴于脂肪酸β氧化[9]。脂肪酸攝取增加導致心肌細胞內脂質累積增加，心肌細胞發生脂毒性損傷，心臟結構和功能發生改變[10-11]。這一病理改變的根源是胰島素信號通路改變，導致高糖環境下糖尿病心臟只能依賴脂肪酸供能，心臟產能效率降低。同時，心肌細胞利用脂肪酸能力有限，致使心肌細胞線粒體解偶聯及氧化應激水平增強。

1.2氧化應激增強 氧化應激的實質是機體活性氧生成與抗氧化防御功能失調，造成組織損傷。糖尿病可通過諸多途徑誘導活性氧生成：①心肌細胞能量底物轉換伴隨氧化磷酸化受損和線粒體質子泄漏[12]；②長期暴露于高糖環境的心肌細胞可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，生成活性氧[13]；③非酶促糖基化反應，晚期糖基化終末產物及其受體生成增多[14]等。氧化應激失衡可對心臟組織和細胞產生毒性損傷，脂質過氧化、蛋白質氧化及DNA損傷引起心臟功能障礙[15]。過氧化的脂質可改變生物膜的流動性和通透性，破壞線粒體內膜結構，促發細胞凋亡；蛋白質氧化修飾后影響心肌興奮收縮偶聯的完整性，導致心臟功能障礙；DNA氧化損傷可影響DNA轉錄和翻譯，引發心肌功能障礙。近年來有學者提出氧化應激損傷是DCM發生發展的主要機制[16]，針對這一機制的藥物研究可能是治療DCM的新思路。

1.3線粒體損傷 線粒體作為能量代謝的中心和活性氧的主要來源，對維持正常的心臟功能有重要作用[17]。線粒體損傷如線粒體融合-分裂平衡失調、線粒體能量代謝紊亂、線粒體氧化應激增強、線粒體鈣平衡失衡及線粒體自噬降低在DCM發病的多個環節起重要作用[18]。Hu等[19]發現，db/db 2型糖尿病小鼠心臟線粒體分裂異常活躍，通過靶向調節線粒體動力學可改善DCM心肌損害。心臟是一個高耗能器官，線粒體結構和功能的正常是維持心臟生理功能的基礎，現代基礎醫學研究為中醫藥以線粒體為靶點治療DCM提供了新方向。

1.4內質網應激與細胞凋亡增多 內質網是蛋白質加工及鈣穩態調節的主要場所，在維持細胞穩態中發揮重要作用。生理情況下細胞受刺激時，內質網形態和功能的改變有助于維持內環境穩定，而當內質網應激反應過度或持續時間較長時，可激活未折疊蛋白反應，啟動下游凋亡信號通路，引起細胞凋亡[20]。在糖尿病患者的心臟中，高血糖、非酯化脂肪酸積累及炎癥反應均是內質網應激的觸發因素[20]。過度激活的內質網應激參與DCM心肌損害的多個環節，包括心肌細胞內鈣離子失衡，影響心肌收縮及舒張功能，誘導心肌細胞凋亡，加重心肌損傷。Yang等[21]研究發現，在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠中，心肌組織中內質網應激相關指標明顯升高。抑制內質網應激可減輕心肌細胞凋亡，改善糖尿病小鼠心肌損傷[22-23]。近年來內質網應激與心血管疾病之間的聯系逐漸被揭示，靶向未折疊蛋白反應成為治療心血管疾病的新希望。

DCM的發病機制較為復雜，各機制之間相互影響，共同促進DCM發生，這也為DCM治療藥物研發提出了較大挑戰。

2 中藥有效成分對DCM的治療作用

糖尿病在中醫學中歸屬于“消渴”“消癉”的范疇，DCM為消渴之變證，病變臟腑主要在心和脾，病機以脾虛為本，脾虛日久，陰虛燥熱，耗氣傷陰，逐漸出現心陰及心陽虛損，心體失養[24-25]。近年來中醫藥治療DCM的研究備受關注，多個中藥有效成分可改善DCM。

2.1白藜蘆醇 白藜蘆醇是虎杖的主要成分之一，其對心血管疾病及代謝性疾病有治療作用[26-28]。恢復線粒體的正常功能可能是白藜蘆醇治療DCM的重要機制之一。研究發現，白藜蘆醇可通過沉默信息調節因子恢復線粒體功能，改善心臟脂質蓄積，保護糖尿病導致的心肌損傷[29-31]。沉默信息調節因子是一種蛋白質脫乙酰酶，與代謝性疾病和衰老密切相關，而在1型糖尿病和2型糖尿病大鼠模型中，白藜蘆醇可調節多個沉默信息調節因子的表達，改善心臟功能[32]。高糖可直接損害心肌細胞，白藜蘆醇可增加AMP活化的蛋白激酶的磷酸化，減輕還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶源性活性氧的產生及心肌細胞凋亡[33]。在DCM中自噬被顯著抑制[34]，而白藜蘆醇可通過調節沉默信息調節因子1/叉頭框轉錄因子 O1/Ras相關蛋白7軸增強自噬通量，減輕高糖誘導的心肌損傷[35]。白藜蘆醇還可通過多個通路減輕DCM導致的炎癥和纖維化，包括降低高遷移率族蛋白B1的表達[36]，抑制活性氧/胞外信號調節激酶/轉化生長因子-β/骨膜蛋白通路激活等[37]。白藜蘆醇具有多重藥理活性，但其生物利用度低，如何提高生物利用度、降低毒性作用還需進一步研究。

2.2黃芪甲苷 黃芪是臨床常用的補氣中藥，其可用于消渴病的治療。黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理活性。在高脂飼料加鏈脲佐菌素注射建立的2型糖尿病大鼠中，黃芪甲苷可通過改善大鼠心肌脂質代謝，保護糖尿病心肌損傷[38]。在高糖誘導的H9C2心肌細胞損傷模型中，黃芪甲苷可通過抑制miR-34a介導的自噬發揮保護作用[39]。此外，黃芪甲苷可通過調節過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α和核呼吸因子1的表達，減輕糖尿病引起的線粒體能量代謝異常，抑制細胞凋亡和心肌肥大，從而減輕心肌損傷[40]。

2.3黃芪多糖 黃芪多糖是黃芪的另一個水溶性多糖成分。在高糖培養的H9C2細胞內，黃芪多糖處理后可通過激活神經調節蛋白1/酪氨酸激酶受體信號通路以及增加超氧化物歧化酶2的表達，減少氧化應激損傷[41-43]。黃芪多糖還可通過抑制外源性和內源性促凋亡蛋白的表達，調節線粒體中Bcl-2/Bcl-2相關X蛋白的比例，從而減少高糖誘導的H9C2細胞凋亡[44]。研究發現，黃芪多糖還可上調葡萄糖轉運蛋白4的表達、下調過氧化物酶體增殖物激活受體α等脂肪酸代謝相關基因的表達，降低脂肪酸利用率，增加葡萄糖的攝取及氧化，防止心肌脂毒性，直接保護糖尿病心肌組織[45]。

2.4苦參堿 苦參堿是從中藥苦參中提取的生物堿，臨床主要用于慢性病毒性肝炎的治療，近年來發現其在心血管疾病治療方面亦有較大潛力[46]。在晚期糖基化終末產物誘導的心肌細胞損傷中，苦參堿可通過調節蘭尼堿受體2介導的鈣超載，減少心肌細胞凋亡，保護心肌細胞[47]。在糖尿病大鼠中，苦參堿可通過調節轉化生長因子-β/蛋白激酶R樣內質網激酶及轉化生長因子-β/Smad信號通路，減少心肌細胞凋亡及心肌纖維化，減輕糖尿病導致的心肌損害，改善心臟功能[48-49]。此外，苦參堿還通過抑制內質網應激發揮抗心肌纖維化作用[50]。苦參堿是一種親水性弱堿性藥物，易透過生物膜屏障，因此給藥后易被吸收，且分布廣泛，還具有多重藥理活性作用，可通過多種機制發揮糖尿病心臟保護作用，有望成為治療DCM的候選藥物。

2.5姜黃素 姜黃素是來源于姜黃、莪術、郁金等中藥材的多酚類化合物，在心血管疾病治療中表現出多靶點效應，包括調節炎癥、氧化應激及細胞凋亡等[51]。姜黃素可通過調節沉默信息調節因子1/叉頭框轉錄因子O1和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路減輕糖尿病大鼠心肌細胞凋亡和氧化應激[52]。姜黃素不僅可抑制經典的轉化生長因子-β1/Smad信號通路，還可通過阻斷非經典的AMP活化的蛋白激酶/p38促分裂原活化的蛋白激酶通路抑制糖尿病大鼠心肌膠原蛋白的合成[53-54]。研究發現，部分降糖藥與姜黃素聯合應用的心臟保護作用優于單藥治療，姜黃素與吡格列酮聯合應用可通過調節鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ和過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達減輕1型糖尿病心肌損傷[55]。與單藥相比，姜黃素與二甲雙胍聯合應用可對糖尿病大鼠產生更好的心臟保護作用，其機制可能與抑制Janus激酶/信號轉導及轉錄活化因子通路和激活核轉錄因子紅系2相關因子2/血紅素加氧酶1通路有關[56]。在糖尿病模型中，姜黃素可通過AMP活化的蛋白激酶和c-Jun氨基端激酶1調節自噬和凋亡，預防DCM[57]。作為姜黃素的主要生物活性代謝物——四氫姜黃素,也可通過激活沉默信息調節因子1通路減輕高血糖誘導的氧化應激和纖維化[58]。

2.6小檗堿 小檗堿是從傳統中藥黃連和黃柏中提取出的一種異喹啉類生物堿，其在代謝性疾病及心血管疾病中的應用被廣泛關注。在2型糖尿病大鼠體內及H9C2心肌細胞中，小檗堿可增加AMP活化的蛋白激酶的活性，減少糖原合成酶激酶-3β的激活，促進葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗，減輕心肌肥大及纖維化[59]。在糖尿病大鼠體內，小檗堿可通過下調胰島素樣生長因子1受體調節基質金屬蛋白酶2/基質金屬蛋白酶9、α-平滑肌肌動蛋白和Ⅰ型膠原的表達，從而改善心肌纖維化，發揮心肌保護作用[60]。小檗堿還可通過調節心肌組織內磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂的代謝，防治心肌損害[61]。

2.7人參皂苷 人參是名貴中藥材之一，具有大補元氣、補脾益肺、生津止渴之功效，是臨床治療消渴病的常用藥物之一。人參皂苷類物質是人參的主要活性物質，屬于三萜類皂苷。Qin等[62]發現，人參皂苷Rb1可減少RyR2過度激活引起的鈣泄漏，增加肌質網/內質網鈣ATP酶2對鈣的攝取，調節心肌細胞內鈣信號轉導，改善糖尿病引起的心功能障礙。人參皂苷Rh2也可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體δ/信號轉導及轉錄活化因子3信號通路改善心功能和纖維化[63]。人參皂苷Rg1可通過抑制內質網應激誘導的糖尿病大鼠心肌細胞凋亡，改善糖尿病大鼠心肌病變[64]。但人參皂苷單體存在水溶性差和生物利用度低等問題，一定程度上限制了其臨床應用，如何克服體內低溶解度，改善生物利用度，是未來人參皂苷制劑研究的重點。

2.8雷公藤甲素 雷公藤甲素是從中藥雷公藤中分離出來的一種環氧化二萜內酯化合物，目前廣泛用于系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、腎病綜合征等免疫相關性疾病的治療，其抗炎療效確切。近年來研究發現，雷公藤甲素對心血管疾病亦有保護作用[65]。在糖尿病動物模型中，雷公藤甲素可通過抑制Toll樣受體4誘導的核因子κB/白細胞介素-1β和核因子κB/腫瘤壞死因子-α/血管細胞黏附分子-1炎癥通路，同時下調轉化生長因子-β1/α-平滑肌肌動蛋白/Vimentin纖維化通路，調節炎癥反應，減輕心肌纖維化，進而改善DCM的心臟功能[66]。此外，雷公藤甲素還可通過上調促分裂原活化的蛋白激酶信號通路改善鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的心臟能量代謝，保護心臟功能[67]。雷公藤甲素是具有多靶點效應的活性物質，但同時也存在復雜毒性。因此關于雷公藤甲素的藥物配伍、新劑型開發以及安全無毒劑量范圍是未來研究的重點。

2.9丹參酮ⅡA 丹參是臨床常用的活血藥物，具有祛瘀止痛、涼血消癰及養血安神之效。丹參酮ⅡA是丹參的主要脂溶性二萜醌類成分，富含于根皮之中，具有抗炎、抗氧化應激等多種藥理學活性[68]。組織激肽釋放酶-激肽系統在心血管系統的各種疾病的發病中發揮重要作用，DCM中激肽B2受體被明顯抑制，而丹參酮ⅡA可通過激肽B2受體-蛋白激酶B-糖原合成酶激酶-3β依賴性通路保護線粒體，抑制心肌細胞凋亡，減少炎癥因子釋放，從而對DCM心臟產生保護作用[69]。內質網應激與細胞凋亡是DCM發生發展的重要機制，Tao等[70]證實，丹參酮ⅡA可抑制葡萄糖調節蛋白78和C/EBP同源蛋白的表達，減輕內質網應激及氧化應激的激活，減少心肌細胞凋亡，從而對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的心臟產生保護作用。目前多個丹參酮ⅡA類制劑在臨床中具有較好的療效，其可能是未來治療DCM的潛在藥物之一。

3 小 結

DCM是多因素、多方面共同作用的結果，發病機制較為復雜，各機制之間存在一定關聯。中醫藥以“整體觀念”為核心思想，具有多靶點、多效應的藥理特點，在改善糖尿病及其并發癥方面具有獨特優勢。多個中藥單體可通過不同途徑及多個靶點減輕心肌損傷，保護心臟功能，以上特點給DCM患者的中西醫結合治療帶來希望，也為新藥研發提供了有力支撐，但現有的中藥相關研究大多停留在現象和機制的推測階段，深入的機制有待挖掘，且應用于臨床還有待進一步的循證證據支持。今后可在完善DCM發病機制的基礎上，探尋安全有效的中藥產物。此外，還可整合不同機制的藥物，在中醫理論的指導下進行配伍，組成中藥復方，實現多途徑、多靶點治療DCM。