右美托咪定對于膿毒癥患者肝肺等重要器官的保護作用研究進展

康蘆 肖繼 王德明

膿毒癥是一種因感染導致的全身性炎癥反應綜合征,也是導致危重癥患者死亡主要原因之一,有數據分析,我國每年新發膿毒癥患者約有300 萬例,其中發生死亡患者占1/3［1］。當前在膿毒癥患者的治療方面還未取得有效突破,因患者病理、生理均與機體高度復雜、且整合性應答反應有關,如多種細胞、炎癥因子以及凝血系統被激活,可累及多個重要器官,危害程度極大,因此如何保障膿毒癥患者生命健康和生活質量是臨床的重要課題。右美托咪定則是一種選擇性與特異性極高的α2腎上腺素受體激動劑,應用后能夠顯著降低機體中樞交感神經關于興奮性遞質的釋放程度,可鎮靜、鎮痛以及抗焦慮,且不會引發呼吸抵制。藍斑核已經確認是右美托咪定應用后能夠發揮抗焦慮以及鎮靜效果的重要成分,右美托咪定能夠讓藍斑核當中的α2腎上腺素受體進入興奮狀態,降低交感活性,因此產生的催眠、鎮靜效果,具有劑量依賴的特性,因此其鎮靜效果不同于其他鎮靜類型藥物,具有自然催眠的效果［2］。在膿毒癥治療方案中鎮靜藥物的選擇有嚴格要求,合理的鎮靜藥物能夠降低患者耗氧量,緩解機體應激反應,而右美托咪定除了具備理想的鎮靜效果外,還不會對機體造成呼吸抑制反應,受到臨床醫生的青睞。近幾年,多項研究發現,右美托咪可對多個臟器發揮保護與抗炎作用,其發生機制可能與阻斷膽堿能抗炎通路從而降低末梢神經對乙酰膽堿釋放速度,控制內源性炎癥因子濃度之間存在聯系［3］。膿毒癥患者應用右美托咪定能夠一定程度保護機體臟器功能的正常運轉,對此進行系統深入的分析有利于臨床用藥選擇?；诖?本文對右美托咪定對膿毒癥患者肝肺等重要器官的保護作用分析如下。

1 右美托咪定概述

右美托咪定為咪唑類衍生物,該藥物快速分布相半衰期時間約為6 min,而消除半衰期時間約為2 h,靜脈用藥之后藥代動力學與三方室模型相復合,和α2腎上腺素受體結合能力高于可樂定,約為8 倍,針對中樞神經系統當中各個區域的α2腎上腺素受體都有著突出的激動效果,以達到生理上的鎮靜鎮痛、抗焦慮效果,還可阻斷交感神經的興奮狀態,在很長一段時間右美托咪定都被用于外科手術、ICU 患者在接受氣管插管或者機械通氣操作時的鎮靜方案。于2018 年始臨床學者對于右美托咪定能夠被應用于酒精成癮或者阿片類成癮患者的戒斷治療輔助價值保持肯定,同時也已經確認了采取低劑量右美托咪定便可以針對高齡非心臟手術患者的術后認知功能障礙產生良好的預防效果。

右美托咪定能夠直接在機體腦干延髓、藍斑發揮作用,強化副交感神經的興奮程度,同時還能夠在一定程度降低膿毒癥患者機體白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)炎癥因子濃度,達到改善預后的效果。而對于膿毒癥患者而言,應用右美托咪定后還可降低身體各個重要臟器,如心臟、肝臟等,出現缺血再灌注損傷的風險［4］。

2 腎臟保護作用

膿毒癥患者極容易發生急性腎功能衰竭,這一并發癥危害非常大,極易導致患者死亡,其病理、生理機制十分復雜,涉及腎血流動力學變化、腎實質受到炎癥因子浸潤以及內皮功能喪失等,炎癥誘導所引發的免疫反應、炎癥反應以及抗炎性反應均有參與［1］。韓冰等［5］以腎缺血再灌注損傷的動物模型作為對象,給予右美托咪定持續注射可降低腎功能損害,使得IL-6、細胞間粘附分子(ICAM)-1 以及誘生型一氧化氮合酶(iNOS)等mRNA 表達水平降低。沈雷兵等［6］開展的動物實驗發現,右美托咪定可以降低TNF -α、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平,使得骨形態發生蛋白-7(BMP-7)表達水平上升,從而在感染引發的急性腎損傷中發揮保護作用,表明右美托咪定可通過TNF-α、MCP-1 水平降低、BMP-7 表達水平緩解膿毒癥引發的急性腎損傷,研究結果提示,右美托咪定可對腎臟產生直接作用從而發揮保護功效,也可借助于神經系統對機體的免疫反應進行調節,例如對迷走神經產生刺激,使得膽堿能通路將α 及β 腎上腺素受體激活發揮器官保護作用。

膿毒癥患者接受手術治療的過程中給予右美托咪定,不僅可以保障腎動脈灌注壓,也可以降低麻醉藥物劑量需求,患者的血清胱抑素C、TNF-α、尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白等指標均會出現逐漸下降的變化趨勢,這也說明了應用右美托咪定后能夠在一定程度保護患者腎功能的正常運行。究其原因在于右美托咪定不僅具有抗炎效果,還能夠緩解因為膿毒血癥刺激產生的交感神經興奮以及腎小血管收縮狀態,使得腎臟血流狀態得到改善。對于右美托咪定使用后發揮保護腎功能作用是否在劑量方面有所要求,目前臨床實踐已經確認無論是否應用劑量達到鎮靜需求都能夠保護腎功能,但劑量的應用對于保護效果最大化是否存在影響,還需要進一步的探析［7］。

3 肝臟保護作用

膿毒癥患者的肝組織易發生炎癥反應,患者發病后的任何階段均有急性肝損傷發生的風險,因此,肝功能不全被臨床作為膿毒癥進展后多個器官功能衰竭最重要的一項指標,病理主要表現為肝臟血流減少、肝組織的結構發生紊亂、肝細胞等結構損傷等,而發生機制可能是膿毒癥引發的血供降低、炎癥過度反應等,而近年來,諸多研究顯示,右美托咪定對肝臟具有一定的保護作用。陳浩等［8］膿毒血大鼠模型開展研究,發現右美托咪定使用后,模型的肝竇瘀血、肝炎癥明顯減輕,肝缺血后再灌注早期庫普弗細胞受到明顯刺激,使得炎性因子大量釋放,誘導產出活性氧,從而加速細胞凋亡或者壞死。右美托咪定不僅可以抑制膿毒癥的單核細胞、巨噬細進行TNF-α、IL-6 炎性因子釋放,緩解機體炎癥反應,還能對中性粒細胞的聚集、活化進行抑制,避免其肝細胞造成損傷,機制可能與藥物抵制血管內皮細胞粘附分子-1 表達水平有關,但僅為假設,如果證實還需要更深入的研究。薛興等［9］提出,可能是右美托咪定使得內源性氧自由基清除系統當中的酶活性增強,從而使得肝缺血再灌注損傷導致的細胞膜脂質過氧化反應得以緩解,最終使得肝損傷得以減輕。

4 肺臟保護作用

肺損傷同樣是膿毒癥患者死亡最常見的原因之一,且最早發生,發生風險也最高。肺組織中發生炎性反應,且持續加重,臨床肺組織認為是膿毒癥病理、生理反應至關重要的參與者,當中的促炎因子水平表面上升,炎性細胞持續浸潤是引發膿毒癥及病情進展的關鍵［7］。相關研究顯示,以盲腸結扎穿孔模型分析,膿毒癥患者的肺組織可見到明顯的肺泡壁水腫且充血,毛細血管的通透性提升,炎癥細胞明顯浸潤,而取右美托咪定高劑量腹腔注入后發現,肺組織的炎性評分明顯下降,且血漿、肺組織內部的炎性反應、TNF-α、IL-6 等炎性因子水平明顯降低［10］。右美托咪定對肺組織的保護效果已經得到確認,在相關動物實驗中所呈現的數據顯示,對小鼠膿毒癥模型中腹膜內注射脂多糖誘導后其肺部炎癥反應發生風險明顯增加,提升了其因病致死的風險,小鼠支氣管肺灌洗液后其血漿中的IL-6、TNF-α 濃度顯著提升,肺組織核因子κB 表達、Toll樣受體4/髓樣細胞分化因子88 表達有異常提升的趨勢,這明顯有利于降低病死率,且認為產生此類效果的原因與抑制上述指標表達存在一定關聯。肖秀英等［11］的研究顯示,以膿毒癥動物作為實驗模型,應用右美托咪定后,肝小葉中央靜脈處淤血癥狀、肝竇的淤血擴張情況以及肝門炎癥得到明顯緩解,各項癥狀均明顯輕于未用藥對象,提示右美托咪定對于膿毒癥引發的肝損傷確有緩解效果,保護作用顯著。吳秀霞等［12］開展的肝缺血再灌注損傷動物研究顯示,肝缺血前30 min取右美托咪定100 μg/kg 注入,動物血清中的超氧化物酶、丙二醛指標水平明顯下降,肝臟缺血再灌注損傷引發的脂質過氧化反應明顯減輕,但此效應具體的分子機制與實際意義尚未完全闡明,仍需進一步的探討與研究。

5 心臟保護作用

膿毒癥患者的心臟也是最易受累的器官之一,臨床研究發現,膿毒癥患者多會伴隨程度不同的心功能障礙,嚴重者甚至可引發血流動力學重度紊亂,增加膿毒性休克、多器官功能衰竭發生風險,提高疾病死亡率。有統計數據顯示,在重度膿毒癥、膿毒性休克人群中,心功能障礙發生率在44%左右,而膿毒癥同時并發心肌損傷則是誘發休克、多臟器衰竭的一個最重要原因,不僅發生率極高,而且非常容易造成死亡,而機體釋放過量的炎癥因子是其發生的關鍵原因［13］。徐穎等［14］開展的研究顯示,以心臟局部缺血且伴隨再灌注損傷的動物作為實驗對象,開展右美托咪定預處理,使其心肌梗死面積明顯減少,同時冠狀動脈的血流量可以得到有效改善,從而發揮心肌保護作用。但申海芳等［15］的研究則發現,右美托咪定并未發揮出有效的心肌保護作用,其于動物心臟缺血再灌注損傷之后給予右美托咪定,并未改善血流動力學、冠脈血流,使得心肌梗死的面積增加,所以,對于右美托咪定的心臟保護作用仍需開展更深入的研究以證實［11］。

6 腦保護作用

膿毒癥腦病是一種因全身炎癥反應而引發的彌漫性大腦功能障礙,以記憶力減退、無法集中注意力、定向障礙、易激惹以及昏迷等認知功能障礙為主要臨床癥狀,對患者的疾病預后危害極大,而膿毒癥發生后引發多個器官損傷的主要形式為炎癥介質過量釋放,在顱腦損傷發生早期,IL-6 被臨床認為是腦損傷程度最關鍵的一項炎癥指標。張琦等［16］開展的一項研究顯示,以缺血性腦損傷動物作為實驗對象,取右美托咪定9 μg/kg 靜脈注入,可以對缺血導致的神經損傷發揮保護作用,但是經腦池用藥則無明顯效果。另一項關于小鼠的蛛網膜下腔出血的研究發現,右美托咪定可盡量依賴性地減輕氧化應激反應,同時還能借助于血管痙攣緩解、組織灌注維持發揮出保護腦神經的作用［12］。

7 中樞神經保護作用

膿毒癥相關性腦病是由于受到感染侵襲后導致的全身炎癥反應綜合征誘發的彌漫性腦功能障礙,也是膿毒癥患者常見并發癥,其發生率約為70%,也是導致膿毒癥患者急性死亡、遠期死亡的主要因素。右美托咪定對于中樞神經的保護機制在于能夠抑制細胞凋亡通路,從而對中樞神經產生一定程度的保護作用。右美托咪定能夠通過降低機體氧自由基的生成,阻斷機體脂質過氧化轉變,緩解海馬區CA1 區受到的氧化應激傷害,還能夠在一定程度改善受損的腦功能、空間學習及記憶能力,對于創傷性腦損傷患者,還能夠加快神經功能障礙恢復速度。

右美托咪定應用后能夠在一定程度降低膿毒相關性腦病患者的腎上腺素、血漿神經生長因子、膠質源性神經營養生長因子膿毒,機體在血漿神經生長因子膿毒得到控制后發生躁動、譫妄的風險也會有所下降,從而達到保護膿毒癥相關性腦病患者的腦神經功能,同時右美托咪定能夠在一定程度達到對神經細胞變性、細胞凋亡的逆轉,從而改善受損腦功能［14］。

膿毒癥患者出現譫妄的風險較高,也是對預后質量產生威脅的高危獨立因素。右美托咪定不會對正常海馬組織中的乙酰膽堿水平產生異常影響,但會提升膿毒癥譫妄癥狀患者海馬組織中的乙酰膽堿,其發生可能和α7-煙堿型乙酰膽堿受體之間存在關聯。另一方面右美托咪定配合淺低溫措施,能夠在一定程度改善膿毒癥相關性腦病患者的認知功能,聯合使用比起單獨應用效果更為突出,可能和聯合措施能夠有效抑制海馬氧化應激反應、炎性反應存在關聯［17］。

8 心血管系統保護作用

右美托咪定已經確認能夠有效的降低交感神經系統的興奮性,降低圍術期可能對機體造成的應激反應,從而控制圍術期患者應激激素的分泌程度,強化心臟血流量,改善心肌梗死,防止心律失常的發生風險,能夠有效預防圍術期發生心肌缺血的風險。右美托咪定對于膿毒癥心肌病患者而言,能夠有效控制心肌細胞的凋亡,提升患者的生存率,如果對患者應用α-銀環蛇毒素(α-BTX)可逆轉右美托咪定自身機制效應。膿毒癥的另一個典型表現為循環障礙,而右美托咪定能夠緩解膿毒癥患者腸道存在的微循環功能障礙,改善黏膜細胞死亡,保障腸上皮屏障不會受到侵襲破壞［18］。

9 展望

除腎、肝以及肺等重要器官之外,還有研究發現,右美托咪定對于膿毒癥患者的腸黏膜通透性、腸屏障也具有一定的保護作用,早期使用右美托咪定進行鎮靜處理,可以減輕膿毒癥患者腸組織內部緊密連接結構破壞,有效抑制腸上皮細胞的凋亡,同時還能緩解患者的全身性炎癥反應,最終使得腸黏膜的通透性得到改善,降低腸屏障的功能障礙發生風險,但具體機制尚未明確［18］。

綜上所述,右美托咪定可以通過多種機制來發揮腎、肝以及肺等重要器官保護作用,在膿毒癥器官功能保護等有關領域有著至關重要的意義,對患者的臨床預后有著明顯的積極影響,但由于右美托咪定對于腎、肝以及肺等重要器官的功能保護有著機制仍未能完全闡明,臨床尚未給出統一的定論,且大多數的研究還處在較基礎的研究階段,仍需要增加樣本量、延長研究時間開展多種心的研究,以確保研究結果的準確性,為臨床用藥安全提供更加可靠的依據。