維生素C輔助治療膿毒癥研究進展

賀麗玲，閆新明

(山西醫(yī)科大學附屬山西白求恩醫(yī)院，同濟山西醫(yī)院急診科，太原 030000)

膿毒癥是指感染引起宿主反應失調，導致危及生命的多器官功能障礙，是全球感染致死亡的主要原因。體內促炎因子調控失衡引發(fā)細胞因子風暴，導致血管內皮細胞通透性改變，凝血功能障礙，活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加，血流動力學不穩(wěn)等，常危及生命，早期識別和及時干預炎癥反應是阻止膿毒癥進展的核心。維生素C(vitamin C)是一種水溶性維生素，對人體至關重要，是內源性兒茶酚胺、神經(jīng)遞質、膠原、皮質醇合成的輔助底物，可充當抗氧化劑，降低活性氧含量，從而改善微循環(huán)，減少內皮細胞損傷[1]。MARIK等[2]研究發(fā)現(xiàn)，維生素C可限制線粒體氧化損傷，抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)生成。研究顯示，約40%膿毒性休克患者血漿中嚴重缺乏維生素C(<11.3 mmol·L-1)，血漿維生素C濃度與膿毒癥預后密切相關[3]。因此，外源性補充維生素C可減弱膿毒癥炎癥反應，提高患者生存率。

1 維生素C與膿毒癥

1.1維生素C 維生素C又稱L-抗壞血酸，是人體不可缺少的水溶性維生素。因靈長類動物、豚鼠、魚類體內缺乏合成維生素C所需的古洛糖酸內酯氧化酶(gulonolactone oxidase，GULO)，因此必須依賴外源性補充維生素C[4]。MARIK等[2]報道，膿毒癥狀態(tài)下機體攝入量及吸收減少，新陳代謝增加，導致血漿維生素C含量下降，約90%患者血漿維生素C濃度低于23 mmol·L-1，維生素C嚴重缺乏會導致多器官功能障礙，外源性補充維生素C可有效降低病死率。

一項隨機對照試驗的證據(jù)顯示，給予膿毒癥患者大劑量維生素C能夠減輕內皮細胞和其他細胞氧化損傷，從而改善組織灌注和氧合，并減輕隨之而來的器官功能障礙[5]。維生素C廣泛用于臨床實踐，可保護細胞成分免受活性氧和自由基介導的氧化應激反應，同時參與膠原分泌、多巴胺及其他分子生物合成[1]。此外，F(xiàn)ARJANA等[6]報道，維生素C通過增強抗炎活性、穩(wěn)定溶酶體活性、殺死病原微生物、抑制病毒復制來調節(jié)免疫系統(tǒng)，可用于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床治療，同時維生素C也可顯著降低2型糖尿病發(fā)生風險，減少肺組織損傷；補充足量維生素C可清除肌酐在體內的蓄積，改善腎功能[7]；維生素C也可調節(jié)表觀調控，調節(jié)胚胎干細胞功能，降低癌癥發(fā)生概率[8]。

1.2膿毒癥 根據(jù)膿毒癥和膿毒癥休克的第三個國際共識定義(Sepsis3.0)，膿毒癥是一種感染狀態(tài)下宿主反應失調引起的危及生命的臨床征候群[9]，其發(fā)病率、病死率居高不下。美國對2003—2007年膿毒癥合并器官功能障礙綜合征流行病學分析發(fā)現(xiàn)，該病發(fā)病率達3‰，死亡率達28.6%[10]，存活的患者需要多種生命支持治療，如抗菌藥物、液體復蘇治療、升壓藥物、預防應激性潰瘍以及吸氧甚至機械通氣等。

膿毒癥患者在炎癥因子刺激下，體內活性氧、補體激活物及自由基大量釋放，內皮細胞穩(wěn)定性被破壞，同時脂多糖、TNF-α及白細胞介素-1(IL-1)被誘導過度表達，啟動外在凝血途徑，形成微循環(huán)血栓[11]。因炎癥風暴及病原微生物介導細胞代謝改變，機體對血管活性物質的敏感性降低，最終發(fā)展為多臟器衰竭[12]。

2 維生素C作用機制

維生素C主要通過減弱氧化應激損傷、改善機體微循環(huán)以及保護細胞屏障等影響膿毒癥病理過程。

2.1減輕氧化應激反應 維生素C可通過減少超氧根離子(O2-)減弱氧化應激，保護內皮細胞屏障功能，減弱水腫及器官功能障礙[13]。具體影響途徑如下：氮氧化物(nitrogen oxides，NOX)誘導內皮細胞產生活性氧[14]，人體微血管病變時，NOX胞質成分p47phox、p67phox磷酸化使得大量氧氣轉變?yōu)榛钚匝酰龠M炎性細胞激活，引起膠原蛋白沉積[15]；維生素C阻止NOX激活[16]、抑制人體p47phox基因過度表達[15]，從而減弱氧化應激；活性氧又可使一氧化氮合成酶(iNOS)生成增多[17]，產生過量一氧化氮(NO)，過量NO產生過氧硝酸鹽，過氧硝酸鹽影響線粒體能量代謝，使內皮功能紊亂。有實驗證實，血漿維生素C>10 mmol·L-1對O2-清除作用更強[18]。

2.2改善微循環(huán) 維生素C通過抑制細胞黏附分子生成改善微循環(huán)，維持血流動力學穩(wěn)定。氧化應激可刺激內皮細胞表達組織因子和細胞黏附分子[19]，促進白細胞及血小板黏附于血管內皮細胞表面，激活凝血途徑形成微循環(huán)栓塞。細胞實驗證實，維生素C可抑制內皮細胞黏附分子表達[20]，從而減輕膿毒癥對微循環(huán)的影響。

2.3維持細胞穩(wěn)態(tài) 維生素C可通過減輕氧化應激對內皮細胞損傷，調節(jié)核細胞對應激和缺氧反應，多效性協(xié)調免疫系統(tǒng)及循環(huán)細胞因子穩(wěn)態(tài)[21]。低濃度(0.15 mg·mL-1)維生素C能夠抑制體外金黃色葡萄球菌增殖，抑制幽門螺桿菌生長[22]，同時對形成生物膜的大腸埃希菌具有強大抗菌作用[23]。

3 維生素C對膿毒癥動物模型的影響

既往動物實驗模型證實，給予維生素C治療膿毒癥動物模型，結果從多個方面證實其有益。

動物實驗中，維生素C通過誘導生成血紅素氧化酶-1(heme oxygenase 1，HO-1)，減緩腎臟、肝臟以及肺部損傷，同時減少臟器損傷相關血液生化指標，如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)以及乳酸，及時使用維生素C可有效改善膿毒癥患者的預后[2]。

小鼠膿毒癥模型中[24]，靜脈給予維生素C可以通過抑制過氧化物生成保護微循環(huán)血管內皮細胞細胞膜正常的滲透性，減輕細胞水腫，保護蛋白質不被異常磷酸化修飾。

動物實驗膿毒癥模型中，維生素C可改善多器官功能障礙綜合征，減輕缺血-再灌注肺損傷，降低血液丙二醛含量[2]，減輕骨骼肌細胞水腫并減少炎癥細胞浸潤[25]，維生素C還可以改善動物血壓，增加其對血管活性藥物敏感性[1，11]，同時還可以減緩微循環(huán)血小板粘附，減輕血液淤滯[12]。

在其他一些缺血-再灌注氧化應激動物實驗中，如一項大鼠心肺復蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)實驗中，CPR術前或者術后給予維生素C可以明顯減輕心肌細胞脂質過氧化損傷、抑制線粒體腫脹以及細胞凋亡，最終提高CPR成功率[10]。大劑量維生素C可通過降低脂質過氧化和炎癥因子表達減輕小鼠腎毒性[26]，另一項實驗顯示，對肥胖小鼠補充維生素C，可預防肝內脂肪蓄積，改善肝脂肪變性，減少肝細胞線粒體損傷[27]。給予嚴重燒傷患者大劑量維生素C可降低血清丙二醛(MDA)含量[3]，抑制氧化應激反應。在GULO基因敲除小鼠，維生素C可通過增加干擾素產生，表現(xiàn)出抗病毒免疫應答及降低肺部病毒效價[4]。

4 維生素C對膿毒癥患者的影響

膿毒性休克患者體內，通過差異沉降和離心分離分離出單核細胞、粒細胞，二硝基苯肼方法測量維生素C含量，將細胞內維生素C水平與血漿濃度比較，顯示維生素C在單核細胞中的濃度是血漿中的80倍，粒細胞中維生素C濃度是血漿中的25倍。同時發(fā)現(xiàn)維生素C在單核細胞和粒細胞中發(fā)揮作用最強[28]。臨床對照試驗中，分別予以膿毒性休克組及健康對照組靜脈輸注維生素C 1 g后，與健康受試者相比，膿毒性休克患者體內維生素C濃度迅速降低[29]，提示膿毒性休克患者對維生素C消耗可能增加，聚集在單核細胞和粒細胞中發(fā)揮作用[30]。

一項美國新澤西州醫(yī)療中心的隨機雙盲試驗中[31]，將137例膿毒癥患者隨機分為治療組及對照組，治療組給予維生素C、氫化可的松、硫胺素(thiamine，HAT)，對照組給予氫化可的松與HAT組合，比較兩組休克緩解時間、膿毒癥相關序貫器官衰竭[sequential(sepsis-related)organ failure assessment，SOFA]評分、降鈣素清除率(procalcitonin clearance，PCT-c)、住院時間(hospital length of stay，LOS)評價維生素C治療效果。結果治療組較對照組SOFA評分下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，休克緩解時間、PCT-c、LOS時間縮短，而SOFA、PCT-c與膿毒癥器官衰竭和死亡率密切相關，說明補充維生素C可降低患者死亡率。

一項危重癥患者臨床試驗結果顯示，使用維生素C可減少肺部發(fā)病率和器官衰竭[32]，縮短重癥監(jiān)護病房(ICU)機械通氣時間和住院時間[2]，降低一些氧化應激標記物[3]。提高血管活性藥物敏感性，減少液體復蘇需要量，改善組織氣體交換，增加尿量，減輕血管滲漏[5]。維生素C可改善凝血功能、降低出血傾向[33]，此外該藥聯(lián)合小劑量三氧化二砷治療難治性多發(fā)骨髓瘤也取得滿意療效[34]。

維生素C對其他缺血-再灌注與氧化應激過程，如燒傷、心臟手術等同樣有顯著影響。實驗性動物模型顯示，膿毒癥可導致大量活性氧產生，廣泛內皮、細胞和線粒體損傷，進一步導致進行性器官衰竭。膿毒癥病情發(fā)展與維生素C急性缺乏有關[2-3]。在重度燒傷患者的臨床觀察中，靜脈給予維生素C可減少液體需要量，減輕水腫，縮短機械通氣時間[18]。

以上動物實驗及其臨床觀察中，可見維生素C對膿毒癥病理過程有積極影響。但未明確區(qū)分出口服與靜脈補充二者治療效果，對劑量、給藥時間與效果也沒有確切關系。研究表明，靜脈給予較大劑量(800 mg·d-1)的維生素C，患者無明顯不適。但給藥時間延長(>8 d)會明顯增加草酸鈣腎結石發(fā)病率，5 d內靜脈同劑量給藥未有過此類并發(fā)癥的報道[18]。

5 總結

筆者在本文總結了維生素C對膿毒癥的影響。維生素C能夠通過多種途徑預防活性氧誘發(fā)的微循環(huán)血流障礙，改善血管內皮細胞對縮血管物質的反應性以及減輕器官損傷。維生素C作為膿毒癥的輔助治療仍有諸多問題需要解決，治療效果仍需大量循證醫(yī)學的支持，給藥方式是口服還是靜脈補充，給藥時機和劑量仍停留在經(jīng)驗性用藥方面，對影響膿毒癥病理過程認識不夠全面，在未來的研究中，這些問題的逐漸解決，將為臨床治療膿毒癥提供有意義的指導。