基于FAERS的抗體藥物偶聯物相關周圍神經病類事件數據挖掘研究*

楊靜，楊瑤，吳斌，徐珽

(1.四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041；2.成都市公共衛生臨床醫療中心，成都 610061)

抗體藥物偶聯物(antibody-drug conjugate，ADC)是一類新型靶向生物藥劑，是通過化學鍵將細胞毒性小分子與單克隆抗體偶聯的靶向抗腫瘤藥物，該類藥物充分利用抗體特異性和毒性小分子高抗腫瘤活性，選擇性地將超毒性有效載荷直接輸送至目標癌細胞，以達到提高抗腫瘤療效和降低細胞毒性藥物不良事件的目的[1]。

隨著非免疫原性單克隆抗體的研發，ADC藥物研究近年來飛速進展，符合“精準醫療”的理念。國內外ADC藥物的研發已經進入高潮期，迄今在臨床研究階段的ADC藥物已有200余種，獲得批準用于臨床的ADC藥物有8種，主要涉及實體瘤和血液系統腫瘤領域[2-3]。隨著臨床使用經驗的積累，ADC藥物也導致多種不良事件，其中周圍神經病變(peripheral neuropathy，PN)對患者預后及生活質量影響較大。ADC藥物可導致神經痛、麻木、四肢無力等周圍神經癥狀，影響腫瘤患者生活質量。一旦出現嚴重的神經性病變事件，可能需要調整治療方案、改變ADC藥物劑量或提前終止ADC治療，從而可能對腫瘤結局產生不良影響[4]。部分ADC藥物的藥品說明書中雖然已經提及該類不良事件，但筆者目前尚未見同類藥品橫向對比研究的報道。因此，全面關注目前臨床使用的8種ADC藥物對周圍神經病類事件的影響及特征具有積極意義。

美國食品藥品管理局(FDA)藥品不良事件報告系統(FDA adverse events reporting system，FAERS)是目前開展藥品不良事件數據挖掘研究應用最廣泛的數據庫之一[5-6]。FAERS具有數據量大和對公眾免費開放的特點。本研究擬基于FAERS數據庫，開展基于大數據的ADC藥物相關PN類事件數據挖掘研究，以期為ADC藥物的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源與預處理 本研究藥品不良事件數據來源于FAERS，下載2011年第1季度至2020年第4季度共40個季度的報告數據，導入本地數據庫，根據數據說明文件，去除重復數據，剔除刪失病例，以備后續分析[7]。選擇患者信息記錄(DEMO)、不良事件(REAC)、藥品使用記錄(DRUG)、不良事件結果(OUTC)和藥物治療時間(THER)記錄表進行數據挖掘與分析。

選擇臨床使用的8種ADC藥物作為目標藥物，包括維布妥昔單抗(brentuximab vedotin，BV)、恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine，TDM-1)、維汀-珀拉妥珠單抗(polatuzumab vedotin，PV)、維汀-恩弗妥單抗(enfortumab vedotin，EV)、德曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan，TD)、戈沙妥組單抗(sacituzumab govitecan，SG)、奧星-吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin，GO)和奧星-艾諾妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin，IO)。檢索限定目標藥物為首要懷疑(primary suspected，PS)藥品。

FAERS不良反應事件/數據采用《國際人用藥品注冊技術協調會(The International Council for Harmo-nization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)國際醫學用語詞典》(MedDRA)的首選語(preferred terms，PT)進行編碼。本研究采用標準MedDRA查詢(Standard MedDRA Query，SMQ)中的狹義檢索方式獲取周圍神經病類事件，檢索編碼SMQ=20 000 034，共包含PT43個。

1.2數據分析 本研究采用比例失衡法進行信號分析，包括一種頻數法：報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和一種貝葉斯法：信息成分法(information component，IC)。藥物-事件信號算法基于比值失衡法的四格表(表1)，信號檢測閾值為：報告病例數≥3；ROR法雙側檢驗95%CI下限>1；IC法IC>0，且95%CI下限>0[8]。本研究定義當ROR法和IC法同時生成信號時確定為檢出信號，提示ADC藥物和PN類事件之間存在關聯。

表1 比值失衡法的四格表

ROR=(a/c)/(b/d)

計數資料采用例數(構成比)描述、計量資料同時采用均數±標準差和中位數(四分位間距)描述。統計分析采用SPSS 20.0版軟件和Microsoft Excel 2016版軟件。

2 結果

2.1不良事件報告情況 經過數據清洗，共收集到不良事件報告10 810 921例，檢索得到以8種ADC藥物為PS藥品的不良事件報告15 245例，ADC相關PN類事件報告935例，報告始于2011年。其中4種ADC藥物(共912例)與PN事件檢出信號，其所有事件報告數(目標事件報告數，構成比)分別為：BV 5 522例(576例，10.43%)、TDM-1 4471例(257例，5.75%)、PV 736例(63例，8.56%)和EV 270例(16例，5.93%)。另外4種ADC藥物(共23例)GO(11例)、IO(7例)、TD(4例)和SG(1例)未檢出信號。報告基本信息見表2。

表2 4種ADC藥物相關PN事件報告基本信息

本研究中的4種ADC藥物報告適應證情況如下：BV報告有明確適應證489例(84.90%)，其中霍奇金淋巴瘤369例(64.06%)、間變性大細胞淋巴瘤70例(12.15%)、非霍奇金淋巴瘤35例(6.08%)以及蕈樣真菌病15例(2.60%)；TDM-1報告適應證為乳腺癌212例(82.49%)，其中注明HER2 陽性乳腺癌79例(30.74%)、局部晚期或轉移性乳腺癌65例(25.29%)；PV報告有明確適應證59例(93.65%)，確定分型為難治性彌漫大B細胞淋巴瘤56例(88.89%)；EV適應證報告明確10例(62.50%)，其中轉移性尿路上皮癌7例(43.75%)、膀胱癌3例(18.75%)。

2.2SMQ信號檢測結果 經ROR法和IC法信號檢驗，8種ADC藥物中的4種檢出與周圍神經病類事件存在關聯，涉及報告病例912例(表3)，其中關聯性強度依次為BV、PV、EV和TMD-1。

表3 4種ADC藥物相關PN類事件SMQ信號檢測結果

2.3PT信號檢測結果 進一步基于各報告不良事件名稱，即PT，進行不良事件信號檢測，共檢出以下4種ADC藥物的7種PT信號(表4)，4種ADC分別為BV 368例(63.89%)、TDM-1 196例(76.26%)、PV 31例(49.21%)、EV 13例(81.25%)。其中PN事件報告病例數最多，其次為多發神經病和外周感覺神經病。

表4 4種ADC藥物相關PN類事件PT信號檢測結果

2.4藥物使用劑量分析 本研究報告232例有詳細日劑量數據，4種ADC藥物中位日劑量與其各自說明書推薦劑量一致；BV、TDM-1、EV平均日劑量均低于說明書推薦劑量；PV平均日劑量稍高于推薦劑量，但有1 例給藥劑量4.34 mg·kg-1·d-1報告，見表5。

表5 PN類事件中4種ADC藥物使用劑量分析

2.5不良事件發生時間分析 對篩檢信號陽性的4種ADC藥物相關PN類事件的發生時間進行分析。結果顯示，BV、PV和EV用藥首日事件發生數占總例數≥20%；BV、TDM-1和PV發生PN類事件中位時間在1～3個給藥療程(21～63 d)之間(表6)。

表6 4種ADC藥物相關PN類事件發生時間情況

2.6不良事件結局分析 為確定ADC藥物使用發生PN類事件的患者預后，對同一患者報告的多個事件結果選取最嚴重作為最后結果(圖1)。4種ADC藥物相關死亡報告病例為BV86例(15.81%)，TDM-1 11例(5.21%)，PV6例(9.68%)。

圖1 4種ADCs相關PN類事件結局

3 討論

3.1報告病例信息 本研究共納入8種已獲批上市的ADC藥物進行研究，其中EV、TDM-1、PV和EV檢出陽性信號。BV和PV納入研究的主要適應證分別為霍奇金淋巴瘤與難治性彌漫大B細胞淋巴瘤，符合藥品說明書批準的適應證；使用以上兩種藥物的患者性別比例接近1：1，無明顯性別差異。TDM-1報告的適應證大部分為HER2陽性乳腺癌、局部晚期或轉移性乳腺癌，女性患者數量明顯多于男性，257例報告中男性患者僅4例。PV報告的半數以上適應證為晚期或轉移性尿路上皮癌，報告結果里的16例患者均為男性。可見，本研究納入的病例報告基本符合ADC藥物的臨床使用特征。

抗腫瘤藥物為具有細胞毒性的高危藥品，需要在醫學專業人士指導下使用。從報告者角度分析，以健康專家報告為主既符合臨床實際情況，也增加了不良事件報告的可信度。BV、TDM-1先后于2011年、2013年獲得FDA批準上市，PV和EV均于2019年獲得FDA批準上市，從年度不良事件報告數量可見，2018—2020年ADC相關PN報告超過60%，主要來源于美國，這與藥物研發進程、臨床適應證獲得批準情況基本一致。自2010年以來，ADC藥物不論是專利申請量還是進入臨床試驗的數量均快速增加，且在2019—2020年，經FDA批準上市的ADC數量較之前20年增加了1倍[9]，隨著越來越多的ADC藥物投入臨床應用，其安全性也值得持續關注。

3.2ADC與PN類事件 因FAERS數據庫中的不良事件名稱以MedDRA PT的方式記錄，同一個不良事件可能存在多個意思相近的PT。為降低漏檢率，本研究首先基于SMQ檢索PN類事件，再基于所有納入PT進行二次分析。最終4種ADC藥物檢出與PN類事件存在關聯，并且從43個PN類事件相關PT中檢出7個PT信號陽性，其中BV在7個PT中檢出信號，TDM-1在3個PT中檢出信號，PV在2個PT中檢出信號，EV在1個PT中檢出信號。

化療所致周圍神經病變(chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN)是某些化療藥物的劑量限制性毒性[10]，其中ADC藥物中偶聯的微管蛋白抑制劑亦是常見導致PN的化療藥物，但由于ADC高度個體化使用和廣泛劑量范圍，如對于中性粒細胞減少、肝腎功能損害等患者需進行劑量調整。ADC藥物尚未確定用藥頻度(WHO-DDD值)，主要原因是腫瘤疾病的類型和嚴重程度不同，以及廣泛使用聯合療法，使用的劑量有所差別，說明書常規抗腫瘤方案推薦為每3周1次。本研究有明確劑量報告結果顯示，4種ADC藥物的中位日劑量與平均日劑量均與說明書推薦值相近，均在安全給藥劑量范圍。研究發現，BV、PV和EV用藥首日就發生PN類不良事件，且事件例數占總例數≥20%。結果提示醫師在制定初始治療方案時，需選擇適用于中國癌癥患者CIPN評估工具進行有效評估[11]。

《抗體藥物偶聯物治療惡性腫瘤臨床應用專家共識(2020版)》提到，BV、TDM-1、PV和EV均有導致PN的風險，不同嚴重程度PN的發生率在不同報道中有所差異[3]。國內外有文獻報道，使用BV的患者有33.3%發生非危重型PN[12]；21.9%TDM-1用藥患者出現任何級別的PN[13]；使用PV患者有43.6%出現1或2級PN，大多數可自行緩解[14]；EV可導致50%PN發生[15]。本研究報告的目標事件報告數在所有事件報告數中比例為：BV(10.43%)、TDM-1(5.75%)、PV(8.56%)和EV(5.93%)。另外，文獻報道不良反應/事件結局較輕，以1或2級PN為主。本研究檢出3種ADC藥物相關PN類事件有死亡結局報告：BV 86例(15.81%)、TDM-1 11例(5.21%)、PV 6例(9.68%)。值得注意的是[16]，本研究結果是病死率而不是發病率，因為本研究數據來自有不良事件的患者，而不是所有的藥物使用者。此外，腫瘤患者的死亡結果與本身疾病進展亦有相關性。雖不排除腫瘤的疾病進展或其他藥物因素，但對于有嚴重PN的患者，臨床應用ADC藥物時應更加警惕。

3.3研究局限 本研究對目前臨床使用的8種ADC藥物相關PN類事件進行信號分析，探索ADC藥物在真實醫療環境應用的安全性。但本研究也存在一定局限性。首先，分析數據來源于藥品不良事件自發呈報系統，可能存在漏報、錯報、報告信息不全等問題，例如用藥開始時間與不良事件發生時間信息缺失，對于判斷用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系有一定影響。其次，部分ADC藥物上市時間較短，報告數量有限，暫未檢出信號，但不能排除與PN事件的相關性。最后，雖然本研究結果提示ADC藥物與PN類事件有相關性，但限于研究設計，其因果關系仍需進一步研究證實。

綜上所述，本研究首次對8種ADC藥物相關PN類事件進行信號分析，結果顯示BV、TDM-1、PV和EV和PN類事件存在關聯，事件可在用藥首日發生，亦可導致嚴重后果。因此，建議臨床進行ADC治療前先對患者進行PN評價，使用過程中加強監護，以促進ADC藥物安全使用。