他汀類藥物對認知功能的影響及其作用機制研究進展

胡世嬌，何新雨，曾小娟，黃亞曉，喬文偉，張錦

1 蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2 蘭州大學第一醫院心內科/甘肅省心血管疾病重點實驗室

血脂異常是心血管疾病主要的可改變的危險因素，降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平，可顯著減少動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者的發病及死亡危險［1］。他汀類藥物在血脂異常的治療中發揮著不可替代的作用。在其臨床應用的過程中，研究人員發現，他汀類藥物還對認知功能的改善起正向作用，然而也對認知功能有不良影響［2］。他汀類藥物作為血脂異常藥物治療的基石藥物得到廣泛普及，然而，關于他汀類藥物對于認知功能是否具有有利或不利作用一直是爭論的熱點。因此，充分評估他汀類藥物對認知功能的影響是非常必要的。現將其對認知功能的影響及機制進展作以下綜述。

1 他汀類藥物對認知功能的改善作用及其機制

血脂異常通過多種機制損害神經元功能，而他汀類藥物通過降低膽固醇水平可能有助于預防或延緩認知功能的衰退。最近一項納入了23項研究的薈萃分析［3］表明，他汀類藥物治療可降低癡呆風險，可提高簡易精神狀態檢查（MMSE）評分，而且在血漿Aβ40、血漿Aβ42、血漿LDL-C、血漿24s-羥基膽固醇和腦脊液膽固醇等病理標志物中觀察到顯著治療作用。此外，多項研究［4-5］提示他汀類藥物可以改善邏輯思維能力、語言組織能力、執行功能等方面的認知功能。然而最近的2項系統評估［6-7］得出的結論是，沒有足夠的證據來確定降脂劑（主要是他汀類藥物）對認知功能或癡呆癥有影響。

一項觀察性研究［8］根據年齡對受試者（≤65歲或＞65歲）進行分層，結果顯示患者年齡可能會改變他汀類藥物對不同認知功能的影響，他汀類藥物的使用效果在兩個年齡組之間存在很大差異，對老年人的反應時間和兩個年齡組的流體智力均有有益影響。最近的兩項薈萃分析［9-10］也證明了他汀類藥物可以降低癡呆風險，同時也有劑量反應關系和持續時間關系的證據。動物研究［11］表明，中低劑量的阿托伐他汀治療通過激活沉默信息調節因子1（SIRT1）、減少氧化應激及抑制炎癥，對高脂飲食誘導的認知障礙具有顯著的神經保護作用，而在高劑量治療中沒有觀察到這些作用。上述研究證實他汀類藥物發揮神經保護作用受到年齡、持續時間和劑量等因素的影響。

他汀類藥物可影響腦膽固醇的代謝，改善認知功能可能的機制有以下幾點：①他汀類藥物可促進前列腺素和一氧化氮的形成，這兩種物質是血管擴張劑，可以增加腦血管血流量，從而有助于改善和保護腦血液灌流［12］。②他汀類藥物通過抑制HMGCoA還原酶，減少甲羥戊酸的合成，從而阻止類異戊二烯如法尼基焦磷酸鹽和香葉基焦磷酸鹽等衍生物的產生，而二者分別調節各種蛋白質的法尼基化和香葉基化，例如GTPase、Rho和Rab蛋白，細胞信號蛋白（如Ras，Rho）的翻譯后修飾可能會影響神經元的代謝活動，最終起到改善認知功能的作用［13］。③他汀類藥物可以上調低密度脂蛋白受體相關蛋白（LRP1）的產生，LRP1是負責清除大腦和系統性β-淀粉樣蛋白的關鍵細胞表面受體，可促進Aβ從大腦中流出［13］。④腦源性神經生長因子（BDNF）刺激神經細胞突觸的生長和長芽，對神經元的存活具有重要的作用，他汀類藥物通過PPARα介導的cAMP反應元件結合蛋白（CREB）的轉錄激活上調神經營養因子，增加BDNF的表達，獨立于甲羥戊酸途徑［14］。而且親脂性和親水性他汀類藥物之間沒有差異，可以推測這樣的差異可能與劑量有關。⑤他汀類藥物可以通過抗炎作用、抗氧化作用提高認知功能，改善血管功能損傷［15］。有研究［16］提出他汀類藥物通過阻止促炎性基質金屬蛋白酶和細胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6釋放來產生抗炎作用。⑥沉默信息調節因子（SIRTs）作為NAD+依賴的脫乙酰酶，可針對不同蛋白質，包括組蛋白、轉錄因子和DNA修復蛋白等，參與許多重要的生物學過程，如細胞衰老與凋亡、能量代謝、組織再生、神經和心臟保護、炎癥等，還可以控制生物鐘和線粒體的生物發生［17］。此外，動物研究［11］提示中低劑量的阿托伐他汀可通過其與SIRT1激活相關的抗氧化和抗炎作用顯著減輕HFD引起的認知障礙。口服合適劑量的他汀類藥物可以發揮改善認知功能的積極作用，該作用可能通過改善腦血流灌注、上調腦營養因子的表達、促進β-淀粉樣蛋白的流出等多種機制實現。

一些學者對于他汀類藥物引起較低血脂水平從而影響大腦中膽固醇含量進一步影響認知功能提出了擔憂，然而來自PCSK9抑制劑的隨機對照試驗證實經過2.2年的治療后，在最大耐受他汀類藥物治療的患者中添加PCSK9抑制劑，即使LDL-C＜20 mg/dL的水平未曾對患者自我報告的認知功能產生負面影響［18］。此外，對PCSK9功能喪失個體的觀察性研究［19］的數據表明，終生暴露于低水平的PCSK9和由此產生的低水平LDL-C對神經認知功能沒有重大影響，上述發現提示沒有證據表明他汀類藥物誘導的低LDL-C水平會影響大腦中的膽固醇穩態，從而進一步對認知功能造成不良影響。這些結果表明，他汀類藥物具有改善認知功能的潛力，然而，需要來自多中心隨機對照試驗的更多證據來證實。

綜合各項高質量、各種類他汀藥物的薈萃分析或觀察性研究或前瞻性研究和大型隨機對照試驗發現，絕大多數研究提出他汀類藥物對認知功能的影響為有利或無影響，其安全性良好，這種潛在的可逆認知障礙不應成為避免使用他汀類藥物的理由［1］。

2 他汀類藥物對認知功能的不良影響及作用機制

隨著他汀類藥物的廣泛使用及人們對自身健康的關注度提升，長期服用他汀類藥物的不良影響引起了越來越多人的關注，臨床醫生及患者對于使用此類藥物存在許多擔憂，對他汀類藥物是否會損害認知功能的話題備受關注。2017年美國食品藥物管理局（FDA）的官方網站上更新了修改他汀類藥物說明書的聲明，提出應增加有關“不太顯著的且為可逆性的認知功能損害，如記憶力下降和混亂”這一標識。通過他汀類藥物上市后的監測報告發現在他汀類藥物上市前的臨床試驗中未發現明顯不良作用，而大量的病例報告描述了暫時性和可逆性認知功能下降的特征。最近一項動物實驗［20］發現使用辛伐他汀損害認知功能，但停藥后顯著恢復了記憶功能。上述結果提示他汀類藥物會造成可逆性認知功能損害，與患者服用的劑量和持續時間密切相關。

膽固醇在大腦中的總體分布如下：幾乎70%存在于星形膠質細胞的髓磷脂和質膜中，而30%位于神經元中，所以維持膽固醇穩態是神經元和突觸完整性發育、維持和功能的關鍵［21］。他汀類藥物損害認知功能的具體機制還不確定，有研究［22］表明膽固醇在髓鞘形成、突觸可塑性、維持細胞膜的穩定性、細胞信號傳導和體內許多其他激素合成等過程中都發揮了重要的作用，從而影響大腦功能。

他汀類藥物可降低膽固醇水平，引起可逆性認知功能損害可能的機制有以下幾點：①由于血腦屏障（BBB）的存在，有效地阻止了從血液循環中吸收脂蛋白結合的膽固醇，大腦中的膽固醇水平與外周組織中的膽固醇水平是自定的，維持精確的膽固醇水平，以保持適當的大腦生理功能。而高強度的和親脂性的他汀類藥物可通過BBB從而減低大腦中的膽固醇，以至低于維持大腦正常功能的水平，從而引起認知功能障礙。大腦暴露于高水平的他汀類藥物導致膽固醇水平顯著降低，從而失去了膽固醇對于大腦正常功能的保護作用，進一步影響認知功能?？蓾B透BBB的親脂性他汀類藥物會影響中樞神經系統中的膽固醇合成和神經功能［20］。研究［23］表明，與中等強度他汀類藥物相比，高強度與更高頻率的認知障礙有關。因此，親脂性和高劑量可能是他汀類藥物引起認知功能損害的機制。②神經生長因子（NGF）是維持神經系統正常功能和加速系統損傷后修復的重要因子，鳶尾素對缺血性腦卒中造成的腦功能損傷具有有利作用［24］，而動物研究［25］表明，他汀類藥物通過降低海馬中的BDNF、NGF和鳶尾素水平來損害認知功能。③動物研究［20］表明，膽固醇對于維持突觸的可塑性非常重要，而過低的腦膽固醇水平可能會對突觸可塑性的維持產生負面作用，從而損害認知功能。之前的研究［26］表明海馬突觸結構和功能的完整性與認知功能密切相關，而他汀類藥物通過降低海馬中膽固醇水平損害大腦突觸功能，包括電或化學信號傳輸，從而損害認知功能［20］。④他汀類藥物還可通過造成線粒體缺陷影響認知功能。線粒體功能與機體的代謝功能有著緊密的關系，大腦亦有很高的新陳代謝需求，所以容易受到線粒體功能障礙的影響。有研究［27］表明他汀類藥物可以通過抑制呼吸鏈復合體、誘導線粒體凋亡、降低輔酶Q10水平、鈣代謝紊亂等多種機制來影響線粒體功能，從而影響患者認知功能。研究［20］發現停用他汀類藥物后海馬的突觸可塑性和記憶功能得到恢復，而且膽固醇濃度可逐漸上升至用藥前水平。

他汀類藥物對認知功能的復雜性和不確定性來自多項研究的混合結果，其中一些顯示他汀類藥物具有有益的神經認知效應［28］，而另一些提示他汀類藥物與認知功能沒有關系，甚至會對認知功能產生負面作用。不同的研究設計方法、入組時參與者的年齡（中年與晚年）、膽固醇測量時的年齡、認知功能評估的方法、隨訪時間長短、患者之間疾病嚴重程度的差異和使用他汀類藥物的劑量以及結果評估指標的差異等因素導致了結果的不一致性。此外，不同類型的他汀類藥物的物理和化學性質各不相同。有證據［29］表明，根據組織選擇性分類的親脂性和親水性他汀類藥物可能對認知功能和癡呆癥有不同的影響。與親水性他汀類藥物相比，親脂性他汀類藥物具有更大的BBB通透性，可能更有可能對認知功能產生影響［30］。

總之，他汀類藥物與患者認知功能有著密切的聯系。首先，他汀類藥物對中樞神經系統有明確的保護作用，可以降低癡呆的風險，改善患者的生活質量。但是，他汀類藥物對于認知功能的保護作用受持續時間、劑量、年齡等因素的影響，其對認知功能也有潛在的不利作用，高強度服用會降低大腦內膽固醇的水平，最終造成可逆性認知障礙。因此需全面而客觀地認識他汀類藥物與認知功能的關系。在他汀類藥物使用過程中，應從低劑量開始，并密切關注這些潛在不良反應的危害。國內外指南均指出他汀類藥物對心腦血管疾病患者的益處是毋庸置疑的，遠遠超過其導致認知功能損害的不利作用［31-32］。考慮到他汀類藥物在減少ASCVD心血管事件方面的有效性和安全性，醫療衛生保健提供者應該加強與患者合作，確?；颊咴诠餐瑳Q策的模式下堅持治療。以后需要持續的研究去探索血脂異常和他汀類藥物對認知功能影響的機制，這樣不僅可以增強患者對于他汀類藥物治療的依從性，而且能最大限度地減少可能受到認知障礙影響服用他汀類藥物的患者數量。