中藥內服外敷聯合氨基葡萄糖治療骨關節炎臨床療效研究進展*

王曉琳，李曉東，郭 敏，黃聰琳

1 甘肅省中醫院,甘肅 蘭州 730050；2 甘肅省中醫藥研究院

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是以關節軟骨或骨質發生變性、增生、疏松等退行性及破壞性改變的一種慢性疾病。該病隨著病程變化將不同程度引起患者關節疼痛、關節功能障礙乃至肢體殘疾，影響患者的生活質量，我國OA 發病率現已超過總人口數的10%，好發于下肢負重關節，如髖關節、膝關節，其中以膝關節OA發病率最高。隨著我國社會人口老齡化進度的加快及肥胖與代謝綜合征人數的增加，OA的患病率和患病人數持續上升。

OA在中醫上被稱為“痹癥”，中醫藥治療OA具有一定效果。近年來大量研究表明，中藥內服外敷聯合氨基葡萄糖可明顯改善OA 癥狀，影響骨關節炎生物標記物表達。生物標記物是一類能夠客觀反映某一生理病理過程或治療效果的生理指標［1］。本文就近年來中藥內服外敷聯合氨基葡萄糖治療骨關節炎的臨床療效等做一綜述。

1 中藥外敷聯合氨基葡萄糖治療OA

徐海霞等［2］自擬除痹湯（伸筋草、透骨草、丹參、木瓜、川牛膝、延胡索、）水煎溫敷每日1 次，配合鹽酸氨基葡萄糖膠囊口服，療程8周，患者疼痛狀態、主觀療效、睡眠效果、起效時間與單純服用鹽酸氨基葡萄糖膠囊比較差異有統計學意義（P＜0.05）。趙巖［3］采用“海桐皮湯”（乳香、沒藥、當歸、川芎、威靈仙、防風、白芷、海桐皮等藥）煎水熏蒸熱敷患處，并口服硫酸氨基葡萄糖鉀膠囊，持續8 周，發現兩者聯用對改善患者視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）及膝關節評分（Lysholm）優于兩者單用（P＜0.05）。劉貴［4］研究發現口服硫酸氨基葡萄糖膠囊聯合散寒舒筋中藥（熟地黃、杜仲、骨碎補、獨活、桑寄生、淫羊藿、制白附子、白芥子、牛膝、威靈仙、雞血藤、甘草）煎煮外敷輔助治療總有效率高于單用硫酸氨基葡萄糖，患者關節疼痛、腫脹、晨僵癥狀緩解明顯，中醫證候積分、WOMAC及AIMS2-SF 量表評分均低于治療前及對照組治療后（P＜0.05），OA 生物標記物腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、COMP 及基質金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）水平均低于治療前及對照組治療后（P＜0.05）。梁嘉樑等［5］自擬散寒鎮痛方穴位貼（白芥子、白芷、延胡索、細辛、莪術、肉桂、胡椒）生姜汁調制，貼敷梁丘、血海、太溪、足三里、陽陵泉，每次4 h，每周貼敷1 次，配合口服硫酸氨基葡萄糖片，治療6 周后近期療效及SF-36 評分高于單用硫酸氨基葡萄糖，SDF-1、MMP-1、MMP-3 水 平及 復 發 率 低于單用硫酸氨基葡萄糖（P＜0.01）。樊小濤等［6］應用硫酸氨基葡萄糖膠囊口服聯合四生通絡貼膏外敷治療骨關節炎4 周，結果顯示聯合治療對早中期骨關節炎疼痛改善明顯。于順龍等［7］觀察自擬中藥散（白芷、羌活、獨活、當歸、石菖蒲、紫荊皮、赤芍、郁金、肉桂、桑枝、秦艽、細辛、陳皮）用50 度白酒、沸水調敷聯合口服鹽酸氨基葡萄糖片治療4 周，患者VAS 疼痛、KSS 評分改善程度及總有效率均優于單用鹽酸氨基葡萄糖片（P＜0.05）。畢春強等［8］采用“腿浴I 號”方（麻黃、透骨草、防己、防風、制川烏、乳香、沒藥、川椒、荊芥、附子、伸筋草、秦艽、牛膝、桂枝、威靈仙、路路通）煎煮取藥汁腿浴聯合口服硫酸氨基葡萄糖膠囊治療OA 4周，在緩解疼痛、改善關節功能方面療效確切，均優于單用硫酸氨基葡萄糖（P＜0.05）。婁菲菲等［9］用骨痛貼膏聯合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療OA 4 周，患者臨床癥狀減輕，膝關節液中TNF-α、IL-1β水平較治療前降低（P＜0.05），外周血中MMP-3表達降低（P＜0.05）。

2 中藥提取物內服聯合氨基葡萄糖治療OA

徐云等［10］研究結果表明，鹽酸氨基葡萄糖膠囊聯合白芍總苷膠囊可以緩解關節疼痛，提高運動功能，耐受性良好，使用安全。劉建業［11］研究結果表明，鹽酸氨基葡萄糖膠囊聯合姜黃素能夠增強大白兔膝骨性關節炎模型關節軟骨細胞中B 淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因表達水平，減少Bax 基因和P53 基因表達，抑制關節軟骨細胞凋亡，改善動物模型膝骨關節炎癥狀，效果優于單獨使用鹽酸氨基葡萄糖（P＜0.05）。羅慧臣等［12］研究表明，口服鹽酸氨基葡萄糖聯合青藤堿治療骨關節炎可明顯改善患者臨床癥狀，WOMAC評分及TNF-α、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β低于單用鹽酸氨基葡萄糖（P＜0.05）。吳迎春等［13］觀察發現，淫羊藿總黃酮聯合硫酸氨基葡萄糖在降低Lequesne 評分及VAS 評分方面較單用硫酸氨基葡萄糖明顯，血清IL-1β、TNF-α水平較治療前降低（P＜0.05），聯合用藥較單獨使用硫酸氨基葡萄糖降低更明顯。王榮亮［14］研究表明穿心蓮內酯可以調節炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達，穿心蓮內酯調節TNFR2 抑制核轉錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活有助于減輕OA滑膜的分解代謝和炎癥反應。

3 中藥內服聯合氨基葡萄糖治療OA

李子恢等［15］采用丹郁骨康丸聯合硫酸氨基葡萄糖片治療輕、中度OA，對照組單用硫酸氨基葡萄糖片，治療3 個月后VAS、Lequesne、Lysholm評分兩組均較治療前改善（P＜0.05），治療組改善更明顯（P＜0.05），各組關節液中TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-I、MMP-1水平較治療前降低（P＜0.05），治療組降低更明顯（P＜0.05）。李建等［16］用獨活寄生湯聯合硫酸氨基葡萄糖片治療骨關節炎28 天，血清hs-CRP、TNF-α、IL-6 及關節液MMP-3、MMP-9、MMP-13 水平較治療前及單用硫酸氨基葡萄糖片下降明顯（P＜0.05），臨床療效聯合用藥組高于單用硫酸氨基葡萄糖片組（P＜0.05），且不良反應發生率聯合用藥組為7%，低于單用硫酸氨基葡萄糖片的46.5%（P＜0.05）。劉磊等［17］研究表明復方杜仲健骨顆粒聯合硫酸氨基葡萄膠囊治療骨關節炎4周，治療組臨床療效及WOMAC、VAS、ISOA、LKSS評分優于單用硫酸氨基葡萄膠囊（P＜0.05），兩組血清超敏C 反應蛋白（high-sensitivity Creactive protein，hs-CRP）、COMP、IL-17、MMP-3、COX-2較治療前降低，治療組降低更明顯（P＜0.05）。馬鵬程等［18］觀察骨癆愈康丸聯合鹽酸氨基葡萄糖片治療膝骨性關節炎6周，患者膝關節功能評分及TNF-α、IL-1水平與膝關節腫脹程度改善優于單用鹽酸氨基葡萄糖片（P＜0.05）。楊德炎等［19］觀察骨疏寧聯合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療OA 3個月及6 個月，可改善WOMAC 量表評分，抑制患者關節液中IL-1β、MMP-3表達。王志忠等［20］研究虎力散膠囊聯合鹽酸氨基葡萄糖片治療膝骨性關節炎60天，疼痛癥狀改善，VAS 評分和關節功能恢復Lysholm 評分均優于治療前及單用鹽酸氨基葡萄（P＜0.05）。張曉晟等［21］研究結果顯示健步虎潛丸聯合鹽酸氨基葡萄糖片和單用鹽酸氨基葡萄治療OA 4 周VAS、WOMAC 評分均優于治療前，聯合治療優于單用鹽酸氨基葡萄（P＜0.05）。秦紅照［22］應用健脾活血方（生黃芪、白術、茯苓、木瓜、伸筋草、忍冬藤、雞血藤、生薏苡仁、石斛、）聯合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療OA 8 周，結果表明患者VAS 評分和WOMAC 指數評分均優于治療前，患者膝關節液中MMP-3，PGE2水平均較治療前降低（P＜0.05），患者膝關節炎癥反應較治療前降低，聯合治療能提高患者外周血中CD3+、CD3+CD8+，改善患者免疫功能。康武林等［23］研究證明口服蠲痹湯和鹽酸氨基葡萄糖膠囊8 周能夠緩解和消除膝骨性關節炎患者疼痛，改善膝關節功能，療效較單純口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊優，其作用機制可能是抑制TLR4及TNF-α表達。陸耀宗等［24］探討鹿角壯骨膠囊（鹿角霜、補骨脂、川芎、枸杞、炙黃芪等15 味藥組成）聯合鹽酸氨基葡萄糖片治療早、中期膝骨性關節炎，兩藥配合服用8 周能降低患者膝關節液中IL-1β，TNF-α及MMP-3水平（P＜0.05），提高TIMP-1表達（P＜0.05），能有效緩解MMP-3/TIMP-1 失衡狀態，對關節組織起保護作用，聯合用藥較單用鹽酸氨基葡萄糖膠囊效果好（P＜0.05）。其格其等［25］研究表明，蒙藥別沖-15 味丸（制草烏、石菖蒲、木香、訶子、黑云香、文冠木、麝香等15 味藥組成）聯合鹽酸氨基葡萄糖膠囊能改善OA 患者關節水腫，減少炎性疼痛，總有效率以及膝關節功能改善優于單用鹽酸氨基葡萄糖膠囊（P＜0.05）。劉昌藝等［26］研究表明，祛風通絡益腎中藥（淫羊藿、補骨脂、威靈仙、木瓜、狗脊、烏梢蛇、姜黃、牛膝、土黨參）聯合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療OA，患者WOMAC與QOL-BREF評分均優于單用鹽酸氨基葡萄糖膠囊（P＜0.05）。在OA 患病人群中，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）［27］（MMP-3、MMP-1 等）水平高于正常人群，是引起關節軟骨損傷的關鍵介導因子，聯合用藥后COMP 及MMP-3 水平均降低，且聯合用藥各指標改善均優于單用鹽酸氨基葡萄糖膠囊（P＜0.05）。

4 小結

OA 主要表現為關節軟骨變性、退化，發病機制復雜，關節疼痛影響患者生活日常。中醫推崇“上醫治未病”［28］，OA 的早期診斷和科學治療對緩解輕中度OA 患者癥狀，延緩病程具有積極意義，中藥內服外敷與氨基葡萄糖藥聯合可有效改善OA早中期患者臨床癥狀。

氨基葡萄糖是治療OA 特異性藥物中的一類，是目前治療關節退行性改變引起關節不適癥狀的常用藥物。氨基葡萄糖以氨基聚糖聚合物的形式存在，具有滲透性，可吸納水分，是軟骨組織的主要組成成分，可使軟骨膨脹以抵抗軟骨所承受的壓縮力，是關節軟骨基質合成蛋白聚糖的必需物質［29］，存在于軟骨中，能夠選擇性作用于骨關節，起抗炎、緩解疼痛癥狀、改善關節功能作用，能在一定程度上減緩、阻斷OA的病理發展過程。

NF-κB 是炎癥因子表達的主要信號通路之一，NF-κB 信號通路失調會增加機體內炎癥因子TNF-α、IL-1β、COX-2 等的產生以及Bcl-2 和Bcl-2相關蛋白Bax的表達，進而加速炎性癥狀。抑制NF-κB［30-31］信號通路在OA 滑膜中的活性可減緩OA炎癥進程。實驗表明［32-35］中藥提取物熟地黃多糖、狗脊多糖、牛膝總皂苷、紅姜提取物等能調節軟骨代謝失衡，促進關節軟骨細胞增殖，降低促炎因子水平，減輕OA軟骨損傷。從防己科植物青藤的根和莖中提取的青藤堿，具有鎮痛、抗炎功效，其可抑制NF-κB活性表達，進而下調IL-1、IL-6、TNF-α表達，白芍總苷［36］是從芍藥中提取的具有抗炎作用的單萜類化合物，其可通過TLR4/NF-κB 途徑抑制NF-κB 的轉錄活性來影響相應的炎癥因子表達，下 調 促炎 因 子IL-1β、TNF-α、IL-6 等 的表 達。AMPK 分子是主導細胞能量代謝的關鍵分子，淫羊藿總黃酮可促進AMPK 磷酸化，上調去乙酰化酶SIRT1 表達，從而抑制NF-κB 活性，降低機體內炎癥因子及相關蛋白表達，減輕氧化應激誘導的細胞損傷，改善組織炎癥反應［37］。姜黃［38］提取物通過抑制NF-κB 信號通路、趨化因子、COX-2 的表達降低關節滑膜中IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等炎癥因子，抑制關節炎模型小鼠的炎癥反應。

中藥外敷治療OA 多用祛風除濕、活血消腫、理氣止痛類中藥，其機理主要為疏通經絡、活血消腫、發散外邪，臨床及動物實驗表明中藥外敷可緩解OA 疼痛癥狀，提高臨床療效，促進OA 生物標記物向利于疾病恢復方向表達，中藥外敷聯合口服氨糖對早中期OA癥狀改善效果較好。

OA 按照“痹癥”證型主要分為風寒濕痹型、風濕熱痹型、肝腎虧虛型、瘀血痹阻型［39-41］，多種證型常相互影響，虛實夾雜，炎癥反應多由機體內外多種環境因素的變化誘導引發。某些補益類、活血消腫類中藥能抑制軟骨凋亡，促進軟骨修復與增殖［42-46］。中藥復方［47-50］口服治療OA，其功效多見于補肝腎、強筋骨、祛風濕、通絡祛瘀，活血療傷。中藥復方聯合氨糖通過降低骨性關節炎生物標記物中炎癥因子水平達到抗炎目的。