腸道菌群對2型糖尿病影響的研究

劉佳妮，張靜寅，儲倩雯

（1.上海健康醫學院藥學院，上海 201318；2.上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院藥劑科，上海 201800）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種慢性全身性疾病，已成為嚴重威脅人類健康的疾病之一。2019 年，國際糖尿病聯合會發布的《全球糖尿病概覽（第九版）》中指出，截止2019 年，在20 歲到79 歲的人群中約有4.63 億DM 患者。我國DM 患者數排名第1，總人數約為1.164 億人，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者約占比90%。按現在趨勢發展，全球DM 患者到2045 年將升至7億人[1]。近年來，研究表明[2-4]，代謝性疾病T2DM 的發生、發展和腸道菌群有著密切的聯系。本文主要是對腸道菌群對T2DM 的發生發展以及基于腸道菌群治療T2DM 的研究進行探討。

1 T2DM 的發生與危害

T2DM 是一種由胰島β 細胞受損、胰島素分泌減少和胰島素抵抗導致的慢性疾病。DM 的危害主要在于長期高血糖所導致的一系列并發癥。隨著病情的發展，可引發多器官組織的慢性損害，不僅損害患者的身體健康，還會帶來沉重的經濟負擔[5]。

2 腸道菌群與T2DM 的關系

腸道菌群是指在人體腸道內寄居的微生物群落，包含500～1000 種不同的細菌，數量多達1014個。雖然腸道菌群的結構復雜、種類繁多，但根據其功能特點可分為3 類：①共生菌群，如擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌；②條件致病菌群，如腸球菌、腸桿菌；③致病菌群，如沙門氏菌[6]。腸道菌群在適宜的環境中能形成“菌群屏障”，抵御外來的致病菌，合成人體所必須的營養物質以及分解有害物質。作為人體內最大的微生態體系，已有大量研究證實[7，8]，腸道菌群與人類多種疾病有關，包括癌癥、DM、肥胖及精神疾病等。于斌等[2]通過研究16 例痰濕熱互結證的T2DM 患者腸道菌群，與健康人群比對后發現T2DM 患者腸道內擬桿菌門減少，厚壁菌門增多，二者比值與血糖水平呈正相關性,且患者腸道內的菌群多樣性有降低趨勢，說明T2DM 會使得腸道菌群的種屬產生差異。Sharma S 等[9]用高脂食物分別喂養無菌小鼠、常規小鼠，在與以標準食物喂養的小鼠對比發現，即使同一基因型或類似的飲食模式，也會因為腸道微生物群的不同而出現不一樣的葡萄糖代謝模式，體現了腸道菌群與機體代謝之間的相互關系。

3 腸道菌群紊亂對T2DM 的影響

T2DM 患者的腸道菌群不同于健康人員，主要表現為擬桿菌、雙歧桿菌等益生菌群數量減少，腸桿菌、腸球菌等致病菌群數量增多，腸道菌群的紊亂導致人體代謝異常、疾病發生。李彩鳳[3]對75 位T2DM患者和同期75 位健康人員的腸道菌群變化進行研究，其結果顯示，T2DM 組的腸桿菌、腸球菌數量多于健康組，而擬桿菌、乳酸桿菌數量則低于健康組。劉枘岢等[4]研究了50 位T2DM 患者糞便的DNA，在與健康人員對比后發現，T2DM 患者腸道內大腸桿菌屬、腸球菌屬含量高，而擬桿菌屬、雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬含量低。此外，陳芳等[10]對老年T2DM 患者的腸道雙歧桿菌數量進行分析研究，發現其腸道內的雙歧桿菌數量減少，且血糖水平與雙歧桿菌的數量呈負相關。總之，腸道菌群結構的失衡會導致機體代謝的紊亂，患者普遍存在益生菌數量減少、致病菌數量增多的情況，從而導致其出現糖脂代謝紊亂或胰島素抵抗的情況，致使T2DM 等相關疾病的發生。

4 腸道菌群代謝產物對T2DM 的影響

腸道菌群可將日常飲食中的膳食纖維、糖、脂肪、蛋白質等分解轉化成維生素、氨基酸、葉酸、乳酸等物質[11]，完成人體所不能的代謝活動。其中，代謝產物短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸（BAs）、脂多糖（LPS）、氧化三甲胺（TMAO）等與T2DM 息息相關。

4.1 短鏈脂肪酸 SCFAs 是腸道菌群發酵膳食纖維產生的代謝物，一般是由1～6 個碳原子組成的有機酸，包括乙酸、丙酸、丁酸等。這些代謝產物通過與腸道上的G 蛋白偶聯受體41（GPR41）和GPR43 作用，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，參與血糖調節[12]。在T2DM 患者紊亂的腸道菌群中，參與SCFAs 代謝的擬桿菌屬等共生菌群數量減少，導致人體出現胰島素抵抗和代謝異常。Yao Y 等[13]建立了T2DM 大鼠模型，對大鼠使用青錢柳多糖并評價其治療作用。研究結果顯示青錢柳多糖可以緩解T2DM 的癥狀。其作用機制是增加SCFAs 產生菌，促進SCFAs 的生成，上調GLP-1，從而降低血糖水平。Liu H 等[14]對治療T2DM 的潛在藥物N-（4-羥基苯乙基）-3-巰基-2-甲基丙酰胺（HMPA）進行了研究，發現HMPA 可以通過降低腸道中的硝酸鹽含量，增加腸道黏液層的厚度，同時還能調節腸道菌群組成，增加SCFAs 的產生，最終起到對T2DM 的治療作用。可見，SCFAs 濃度與血糖水平呈負相關性，其濃度上升對治療T2DM 有著積極的作用。

4.2 膽汁酸 BAs 是膽固醇在肝臟中發生酶氧化反應所生成的。初級膽汁酸進入腸道后，經厚壁菌等代謝成為次級膽汁酸。次級膽汁酸不僅具有消化吸收脂肪的作用，還可調控全身葡萄糖穩態以及刺激胰島素釋放。BAs 可與法尼醇X 受體和GPR5 相結合，誘導GLP-1 的釋放，進而保證機體糖代謝的穩定[15]。Zhang F 等[16]利用高脂飲食喂養鏈脲佐菌素誘導的T2DM 大鼠，研究BAs 濃度對糖代謝的影響，發現高濃度BAs 的大鼠，血糖水平較低。Mantovani A 等[17]檢測了224 例T2DM 患者和102 例非T2DM 患者的血漿BAs 濃度，結果顯示BAs 濃度與T2DM 顯著相關，T2DM 的發生與較低的BAs 濃度有關。以上結果均表明BAs 濃度與血糖水平呈負相關性。

4.3 LPS 內毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁中的一種成分，在菌體裂解后釋放出來的。在腸道菌群代謝產物中，LPS 就屬于一種內毒素，是引起系統炎癥反應的關鍵因子。高脂飲食等因素會引起腸道菌群紊亂，雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌數量減少，革蘭氏陰性菌數量增多，導致腸壁通透性增加，致使LPS 大量入血。進而激活CD14/Toll 樣受體4 通路，釋放炎癥因子白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α 等，使人體出現低水平的炎癥狀態，這是T2DM 的特征之一[18，19]。

Xu YN 等[20]研究發現，高濃度的LPS 會導致β細胞的凋亡和功能損害，即便緩慢升高LPS 的濃度，也會和棕櫚酸協同作用，誘導β 細胞損傷，導致血糖水平的上升。此外，岑曉霞[21]給180 g 左右雄性SD 大鼠喂食40%高脂飼料，2 個月后發現外周血內LPS 水平上升，血糖水平亦上升。說明了高脂飲食破壞了腸道菌群平衡態，使革蘭氏陰性菌比重增加，致使LPS 濃度升高和腸黏膜受損。LPS 入血增多，形成胰島素抵抗，血糖水平上升。熊婷[22]篩選了40 例T2DM 患者，并檢測LPS 和相關炎癥因子濃度，與健康人群比較后發現T2DM 患者的LPS 和炎癥因子水平明顯高于健康人群。細胞水平，動物實驗以及臨床研究均表明LPS 濃度升高，會誘導機體出現低水平炎癥，長期、慢性的炎癥會損害胰島β 細胞，使血糖水平升高，加速病情的發展。

4.4 TMAO 富含磷脂酰膽堿和左旋肉堿的食物在腸道微生物酶的作用下產生三甲胺（TMA），隨后在肝臟中經黃素單氧酶氧化生成TMAO。TMAO 可通過激活MAPK/NF-κB 炎癥通路，促進炎癥因子的釋放，參與DM 在內的多種炎癥相關性疾病的進展。

Al-Obaide MAI 等[23]對20 例T2DM 患者和20例健康人員的TMA 產生菌豐度、TMAO 濃度進行檢測分析，發現T2DM 患者的TMA 產生菌多于健康人群，血漿TMAO 濃度更高。武銀鈴等[24]對102 例T2DM 患者的血漿TMAO 濃度進行檢測，發現TMAO 濃度與糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）等呈顯著正相關。上述兩項研究結果說明TMAO 濃度與炎癥以及血糖水平均呈正相關性。

5 基于腸道菌群防治T2DM

5.1 增加膳食纖維的攝入 膳食纖維被稱為“第七類營養素”，既能增加飽腹感，豐富腸道菌群多樣性，又具有降低血糖血脂的功能，且能較為便捷地從谷類、水果和蔬菜中攝取。膳食纖維經過腸道代謝后可生成SCFAs，如乙酸鹽，丙酸鹽等。

李珂等[25]對不同時期的T2DM 小鼠以菊粉干預，發現小鼠腸道內生產SCFAs 的擬桿菌相對豐度增加，反芻螺菌豐度降低，進而調節了小鼠腸道菌群，減輕了炎癥反應，有助于延緩T2DM 的發展。薛靜[26]對90 只T2DM 小鼠同樣使用菊粉進行干預，發現菊粉能夠調節腸道菌群，顯著降低血漿LPS 的水平，抑制炎癥，從而緩解T2DM 的發生發展。由此可見，膳食纖維很有可能是一種廉價便捷的防治手段。

5.2 中西醫結合治療 近年，關于中醫藥治療T2DM的研究也愈來愈多。中醫研究表明DM 的發生與脾臟存在著聯系，常使用益氣健脾的藥物治療DM。蔡志敏[27]將90 例對象隨機分為對照組和治療組，對照組使用二甲雙胍，治療組則使用二甲雙胍聯合五苓散加味治療，發現治療3 個月后，治療組的炎癥因子水平顯著降低，且血糖降低程度顯著優于對照組。蔣海燕等[28]將84 例T2DM 患者隨機分為2 組，實驗組使用參苓白術散聯合二甲雙胍，對照組僅使用二甲雙胍，治療6 個月后，與對照組相比，實驗組雙歧桿菌和擬桿菌數量增加，腸球菌數量明顯減少，且HbA1c 水平明顯降低。

另有研究顯示[29]，黃連素能夠降低影響能量代謝的主要菌落厚壁菌屬和乳桿菌屬的數量，以此發揮出抗高血糖的作用。孫水平[30]將182 例T2DM 患者分為兩組，對照組使用二甲雙胍，研究組在前者基礎上加用黃連素，結果顯示研究組的炎癥因子水平和血糖水平均低于對照組。上述兩組臨床實驗均可以說明中西醫聯合治療T2DM 的效果優于單獨使用降糖藥。中西醫結合的治療可通過調整腸道內菌群的生態環境，從而改善血糖水平，有著“標本兼治”的效果。

5.3 減重代謝手術 減重代謝手術是通過外科手術的方法，改變食物攝入量、吸收量、調節人體代謝，以降低肥胖型T2DM 患者的體重和血糖水平的一種手術。隨著減重代謝手術的不斷發展以及人們對其研究不斷深入，該方法的療效得到了頗多肯定，逐漸興起并被視為是治療肥胖合并T2DM 的有效手段。程志強[31]對T2DM 大鼠實施減重代謝手術后，發現作為FXR 抑制劑的BAs 亞型（包括αMCA，TαMCA，βMCA 等）顯著改變，抑制FXR 通路，達到影響糖脂代謝的效果。岑曉霞[21]的實驗則發現減重代謝手術能夠降低體內LPS 水平，LPS 濃度降低是血糖水平下降的關鍵。減重代謝手術在肥胖型T2DM 患者中有著較好的療效，但目前這類手術在國內并未被廣泛應用，可能原因是少有患者能夠達到實施手術的指征，且術后患者需要控制飲食、改善生活習慣并保持規律運動以維持正常的代謝水平，對患者的依從性有較高的要求。

5.4 益生菌及益生元 益生菌是指對宿主健康有益的活微生物，參與合成多種維生素，促進腸道蠕動和食物消化，抑制病原菌生長，分解有毒物質。譬如乳酸桿菌，不僅可以維持腸道免疫穩態，還能抑制TLR2 并下調炎癥因子。Tiderencel KA 等[32]研究評價了9 個益生菌對于T2DM 空腹血糖、HbA1c 等指標參數，發現6～12 周的嗜酸乳桿菌、嗜熱鏈球菌、保加利亞乳桿菌和/或乳酸雙歧桿菌700 萬～1000 億個集落形成單位的多菌種益生菌可以有效改善T2DM 患者的血糖。何秋雯[33]研究了益生菌Lactobacillus casei Zhang 對T2DM 大鼠的預防和治療，發現其能顯著提升對葡萄糖的耐受能力，具有一定的預防血糖升高的作用。

益生元是指能刺激人體腸道內某一種或幾種有益菌的增殖和活性而并不被宿主消化的物質，可特異性地改善腸道菌群的組成和活性，增加SCFAs 的生成。陳超剛等[34]選取12 名志愿者食用含有益生元的混合食物，研究發現有益生元的食物更有利于維持血糖穩態。鮑哲等[35]給T2DM 患者服用溫水沖調的益生元產品，且在治療期間控制食物熱量，增加體力活動，研究結果發現服用一段時間益生元后患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c 濃度均下降，說明益生元對于血糖血脂的調控有著積極的作用，可以作為輔助手段協助降糖降脂。

6 總結

數量龐大的微生物在腸道內形成了又一個“器官”，參與全身的代謝活動。現已有越來越多的研究證實，腸道菌群與T2DM 之間確實存在著一定的相關性。迄今為止，治療T2DM 仍是以化學性降糖藥物為主，容易引起低血糖、嘔吐、惡心等不良反應，對腸道菌群更為細致的研究可能會為探索T2DM 的治療方式提供新的視角和思路。腸道菌群的探索研究對T2DM 的防治有著重要的價值和廣闊的前景。