高尿酸血癥對慢性腎臟病及合并癥影響的研究進展

劉瑞爾，嚴琴琴，吳 江，張 蓓，周連鎖

（1.西安醫學院第一附屬醫院研究生科，陜西 西安 710082；2.西安醫學院，陜西 西安 710000；3.韓森寨社區衛生服務中心，陜西 西安 710005；4.西安醫學院第一附屬醫院神經內科，陜西 西安 710082）

隨著人們生活水平和生活方式改變，慢性腎臟病（chronic kidney disease）和高尿酸血癥（hyperuricemia）的患病率呈逐年上升趨勢，均已成為我國重要的公共衛生問題[1]。高尿酸血癥在慢性腎臟病中高度流行，這可能是腎功能下降導致尿酸排泄減少的原因[1]。近年來研究表明[2]，高尿酸血癥本身可能參與慢性腎臟病的進展，且慢性腎臟病與高尿酸血癥共同加速了慢性腎臟病合并癥的發生發展和死亡風險。本文就尿酸代謝及高尿酸血癥概述、高尿酸血癥對慢性腎臟病和合并癥的影響及對慢性腎臟病患者的降尿酸治療影響及進展等方面作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 尿酸代謝及高尿酸血癥概述

人體內的大部分能量來自以腺嘌呤為中心的三磷酸腺苷結構，腺嘌呤經過多個轉化過程生成次黃嘌呤、黃嘌呤，最后在黃嘌呤氧化酶的活化和代謝過程中產生活性氧，最終轉化為尿酸[3]。血液中的尿酸水平由尿酸生成和排泄之間的平衡來維持。腎臟是尿酸水平的重要調節器，占全身尿酸排泄量的60%～70%，剩下的尿酸被分泌到腸道，隨后細菌溶解尿酸。研究表明[4]，隨著年齡的增長，男性血清尿酸水平保持相對穩定，而女性血清尿酸水平從生命的第4 年到第70 年逐漸上升，因此女性尿酸水平存在年齡依賴性和激素依賴性的增加，而男性則沒有。

尿酸在腎臟的重吸收和分泌是通過復雜的跨上皮運輸系統進行的，這對維持血漿尿酸的動態平衡有至關重要的作用[5]。跨上皮運輸系統需要位于腎小管細胞的特殊轉運蛋白來協助。參與尿酸重吸收的主要轉運蛋白是只在腎臟中表達的尿酸鹽陰離子轉運體1（URAT1），全基因組關聯研究表明[6，7]，尿酸濃度與轉運蛋白編碼基因SLC2A9（GLUT9）、ABCG2（BCRP）、SLC17A1（NPT1）、SLC17A3（NPT4）、SLC17A4（NPT5）、SLC22A11（OAT4）、SLC22A12（URAT1）和SLC16A9（MCT9）的單核苷酸多態性（SNPs）密切相關。另一個轉運蛋白是葡萄糖轉運蛋白9（GLUT9），GLUT9 在人體內具有很高的轉運尿酸的能力，并能加快葡萄糖轉運尿酸的重吸收速度[8]，在近端小管的尿酸重吸收過程中起著關鍵作用，可能比URAT1 的作用更突出。尿酸從腎小管細胞分泌到管腔是通過尿酸鹽轉運子（UAT）、有機陰離子轉運體家族（OATs）等協助的[9]。腸道也可以分泌尿酸，大約1/3 的尿酸被排泄到腸道中，并被駐留的細菌進一步代謝[10]。ABC 轉運蛋白和SLC 轉運體是尿酸在腸道重吸收和分泌的主要轉運蛋白，到目前為止，腸內尿酸轉運體的分子性質還沒有得到詳細的研究。在一些腎功能不全的患者中，腸內尿酸溶解是尿酸處理的主要過程[11]。尿酸腸道排泄增加可能是慢性腎功能衰竭患者缺乏明顯高尿酸血癥的原因[12]。

當人體內血尿酸的動態平衡破壞后，引起一種代謝異常綜合癥，稱之為高尿酸血癥，無論男性還是女性，當非同日2 次血尿酸水平超過420 μmol/L 時可診斷為高尿酸血癥[13]。高尿酸血癥在世界范圍內的流行率較高，Zhu Y 等[14]使用了2007-2008 年NHANES 調查的數據，結果顯示高尿酸血癥在美國普通人群中的患病率為21%。意大利的一項研究發現[15]，伴有沉積的高尿酸血癥在男性和女性中都隨著年齡的增長而顯著增加，大約40% 75 歲以上的男性患有高尿酸血癥，大約每20 人中就有1 人患有痛風。隨著患病率的不斷增加，高尿酸血癥也被證明是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨立危險因素，是過早死亡的獨立預測因子。

2 高尿酸血癥對慢性腎臟病的發生發展的影響

研究表明[15]，高尿酸血癥參與了腎功能障礙的發生及發展。Kielstein JT 等[16]研究發現，高尿酸血癥是終末期腎病的獨立危險因素（HR=2.14）。Li L 等[17]縱向研究表明，隨著腎小球濾過率（eGFR）的下降，血尿酸水平升高的個體數量逐步增加；此外，基線尿酸水平每增加1 mg/dl，進展為終末期腎病的風險就增加7%。Tsai CW 等[18]基于半參數組的軌跡模型對5090 例慢性腎臟病患者進行隊列研究，結果顯示高血尿酸水平與加速腎功能衰竭和全因死亡率相關。

高尿酸血癥導致慢性腎臟病的機制是由腎炎、內皮功能障礙和腎素-血管緊張素系統激活引起的[19]。尿酸鹽沉積于腎小管和腎間質中可降低腎臟中的一氧化氮合酶表達。一氧化氮在調節血管內皮細胞的舒張活性、維持恒定的腎血管張力、調節腎組織血流量、腎素分泌、腎小球反饋等方面發揮著重要作用。一氧化氮合酶被高血尿酸抑制，內皮細胞可上調血管緊張素轉化酶的活性[20]，增加血管緊張素Ⅱ和超氧陰離子的產生，引發血管收縮，導致顯著的持續性高血壓。尿酸還直接作用于內皮細胞，導致一氧化氮水平降低，從而影響血管平滑肌細胞增殖、細胞外基質沉積、巨噬細胞黏附和遷移的中介作用，導致阻力動脈、動脈重塑。以上研究結果表明，雖然目前對尿酸在慢性腎臟病中的作用存在一些爭議，但來自大量的實驗、臨床和流行病學研究的數據傾向于支持尿酸在慢性腎臟病中的致病作用的假說。

3 高尿酸血癥對慢性腎臟病合并癥的影響

高血壓、糖尿病、腎移植等是慢性腎臟病的常見原因，而尿酸水平升高可能導致痛風、高血壓、心血管疾病、代謝綜合征、腎臟疾病等。研究表明[1，16，21]，高尿酸血癥本身可能與慢性腎臟病的合并癥如高血壓和糖尿病等有關。

3.1 高尿酸血癥與高血壓 慢性腎臟病患者因eGFR降低，會出現尿酸水平的升高，而尿酸水平升高會影響高血壓的發展，進一步加重高血壓相關的腎損害[21]。既往研究表明[22]，升高的血尿酸水平可能觸發腎素-血管緊張素系統，既可以直接抑制腎小球旁裝置的一氧化氮合成，也可以間接地刺激傳入動脈壁平滑肌細胞的增殖，從而減少腎臟灌注量。Yanai H 等[23]研究表明，患有高尿酸血癥的人患高血壓的風險較大，而且風險隨著年齡的增長而增加；且未經治療的高血壓患者中有25%會發生高尿酸血癥，惡性高血壓患者中有3/4 發生高尿酸血癥。Liu J 等[24]研究表明，血尿酸水平每增加1%，高血壓發病率就會增加13%。Grayson PC 等[25]研究表明，高尿酸血癥是高血壓的預測因素，與性別和種族無關（亞洲人與非亞洲人）。

3.2 高尿酸血癥與糖尿病 近幾年，一些臨床試驗研究高尿酸血癥與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者慢性腎臟病發展的關系。Wang J 等[26]使用意大利臨床糖尿病醫生協會網絡數據庫對62 830 例T2DM 患者進行的縱向研究發現，在4 年的隨訪中有7.9%的患者eGFR 發展到＜60 ml/（min·1.73 m2）時未出現蛋白尿，14.1%的患者在eGFR ≥為60 ml/（min·1.73 m2）已出現蛋白尿，而2.0%的患者eGFR ＜60 ml/（min·1.73m2）則出現蛋白尿。De Cosmo S 等[27]研究發現，尿酸是進展到慢性腎臟病5 期相關的危險因素之一（95%CI：1.13～1.36）。Chen MY 等[28]研究表明，T2DM 合并高尿酸血癥和尿酸排泄減少的患者發生慢性腎臟病的風險更大，而該人群慢性腎臟病的患病率達47.8%。由此可知，高尿酸血癥與T2DM 患者發生慢性腎臟病的風險密切相關。

3.3 高尿酸血癥與腎移植 Kim DG 等[29]對近3000例腎移植患者進行回顧性隊列分析，結果發現在移植后第1 年和超過5 年的隨訪期內，血尿酸水平正常到低水平與較好的同種異體移植結果相關。這一觀察結果可能反映了在移植后第5 年，腎功能良好的患者有較好的預后，而尿酸水平是體現腎功能好壞的一個指標。供者年齡也可能對同種異體移植功能有實質性影響，即使那些接受老年供者移植的人可能仍有足夠的移植功能[30]。但也有研究報道[31]，高尿酸血癥與移植物丟失或死亡率增加無關，這仍然是一個有爭議性的問題。因此，仍需要大量的基礎研究及臨床試驗進一步論證。

4 慢性腎臟病患者降尿酸治療的進展及影響

最新的指南提出對于合并高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害（慢性腎臟病2 期及以上分期）等疾病的無癥狀高尿酸血癥，當患者在血尿酸水平≥480 μmol/L 開始降尿酸藥物治療，并建議將尿酸水平控制在＜360 μmol/L[30]。事實上，關于慢性腎臟病合并高尿酸血癥的患者是否需要降尿酸治療（ULT），以及ULT 是否是預防慢性腎臟病和其進展的有效措施仍有待臨床進一步研究。在腎功能正常的個體中，特別是在具有T2DM、高血壓和心血管危險因素的高危患者中，通過ULT 進行一級預防可能會預防腎損害和腎功能下降。在既往存在慢性腎臟病的患者中，ULT 可能有助于延緩進展為終末期腎病[32-34]。但也有研究顯示[32]，ULT 對腎臟結果無任何益處。臨床試驗中觀察到的慢性腎臟病ULT 的變異性有以下幾種解釋：一種可能性是ULT 并不能為所有慢性腎臟病患者提供一致的益處，另一種可能是就研究人群而言，現有的試驗具有高度的異質性，包括不同平均年齡和不同階段的慢性腎臟病患者。此外，研究的不同之處在于其共病情況，如高血壓和T2DM，以及接受ULT 的劑量和療程，且許多研究也不是隨機臨床試驗。以上因素不僅有可能影響基線時的腎功能，而且還可能影響腎功能的進展[32]。

由于ULT 沒有被批準用于慢性腎臟病的治療，所以臨床醫師必須與患者共同討論做出是否治療的決定。在日常生活中也可以通過調整飲食來降低血清尿酸。考慮到飲食調整本身在慢性腎臟病患者治療中的作用有限，臨床建議把黃嘌呤氧化酶抑制劑作為慢性腎臟病患者降低血尿酸的主要藥物，包括別嘌呤醇和非布司他。Tsuruta Y 等[35]對73 例eGFR＜45 ml/min 并接受ULT 的高尿酸血癥患者進行為期1 年的隊列研究，結果發現別嘌呤醇治療患者的血清UA 水平由基線（6.2±1.1）mg/dl 升至（6.6±1.1）mg/dl，eGFR 下降26.1～19.9 ml/min。Bose B 等[36]研究指出，高尿酸血癥在基線腎功能、慢性腎臟病的潛在原因以及跨研究的隨訪時間方面存在顯著的異質性。Liu X 等[37]通過對992 例3～5 期慢性腎臟病患者ULT 研究表明，別嘌呤醇與對照組相比eGFR 略有改善，平均差值為3.2 ml/（min·1.73 m2）。

Kojima S 等[38]研究表明，非布司他與血清尿酸的顯著降低有關，考慮到腎功能與安慰劑相比的變化，非布司他與較高的eGFR 相關[加權平均差值為2.36 ml/（min·1.73 m2），95%CI：-1.62～6.33]，但差異較不顯著；然而，在3 期和4 期慢性腎臟病患者中，服用非布索他汀組的eGFR 明顯高于安慰劑組[加權平均差值為3.66 ml/（min·1.73 m2），95%CI：0.76～6.55]。以上研究表明，除了降低血尿酸，非布司他對慢性腎臟病患者有腎臟保護作用。一項在日本141 家醫院進行的多中心、前瞻性、隨機化、開放、盲目終點研究中[32]，FREED 試驗得出非布司他組與對照組相比，ULT 在減緩慢性腎臟病進展方面有好處，這為ULT 在減緩慢性腎臟病和高尿酸血癥患者腎功能下降方面的益處提供了證據。Lee JW 等[39]對141 例慢性腎臟病和高尿酸血癥的3 期患者中進行研究，分別接受別嘌呤醇或非布司他治療，隨訪結果發現服用非布司他組與別嘌呤醇和對照組相比，其平均血清尿酸水平顯著降低，并在4 年內保持較高的eGFR 值，且服用非布司他組患者的腎臟存活時間也明顯長于別嘌呤醇和對照組。Yang AY[40]研究顯示，服用非布司他組的長期eGFR 斜率為陽性，而服用別嘌呤醇組的長期eGFR 斜率為陰性。Hsu YO等[41]對非布司他與別嘌呤醇治療效果進行比較，中位隨訪期為0.72 年，在此期間服用非布司他后開始長期透析的患者明顯減少，且多變量Cox 分析顯示，與別嘌呤醇相比，非布司他可顯著降低長期透析的風險；同時，服用非布司他的患者心血管死亡率沒有顯著增加。但目前關于別嘌呤醇和非布司他的比較研究的質量仍然較差，缺乏隨機性，受試者數量較少，因此統計能力相對較低，仍需要更大規模的隨機雙盲對照研究來證實非布司他的治療優勢。

5 總結

尿酸是人體內嘌呤代謝的最終產物，腎臟對維持尿酸水平穩定具有重要調節作用，當人體尿酸水平的動態平衡被破壞后可引起高尿酸血癥，使其發病率不斷升高，且高尿酸血癥在慢性腎臟病中高度流行，因此探討高尿酸血癥與慢性腎臟病的關系具有重要的臨床意義。現有的大量實驗和臨床數據表明，高尿酸血癥與促進和加速腎臟損害及其合并癥的進展相關，高尿酸血癥在慢性腎臟病及其合并癥進展中的作用仍有待進一步研究。大多數臨床研究支持ULT 在預防和延緩慢性腎臟病患者腎功能下降方面具有積極作用，但并不是所有的患者都將獲得ULT 的腎臟益處，這種差異可能是由于許多其他因素造成的，例如樣本量少、隨訪時間短、研究中對慢性腎臟病缺乏一致定義及研究設計的異質性。因此，還需要進一步進行大規模臨床隨機對照試驗的研究來明確需要干預的血清UA 水平，以及防止慢性腎臟病及合并癥進展所需的最佳目標水平。