山東省醫療機構中藥制劑注冊常見問題及分析

房娟娟，謝紀珍，盧雪明，高延甲，武海軍

(山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟南 250014)

近年來隨著國家對中醫藥產業發展的高度重視，中醫藥產業展現出蓬勃生機，醫療機構中藥制劑也迎來了發展之年，特別是在新冠肺炎疫情防控阻擊戰中，中醫藥作出了不可磨滅的貢獻，為廣大人民群眾重新認識中醫、了解中藥提供了重大機遇。根據多年來山東省醫療機構制劑申報情況來看，醫療機構制劑相關事項的申請數量與政策法規具有一定的相關性，本文對我省近年來醫療機構制劑相關政策及中藥制劑申報情況進行概括匯總，并對《山東省醫療機構制劑注冊管理辦法的通知》[1](以下稱辦法)自2021年4月15日實施以來的申報受理情況進行分析，為我省醫療機構中藥制劑注冊工作提供參考，為推進經典名方向醫療機構制劑、醫療機構制劑向中藥新藥的遞級轉化提供思路[2-4]。

1 醫療機構中藥制劑注冊基本情況

2015～2018年我省批準醫療機構中藥制劑品種64個[2]，平均每年度批準16個制劑品種。2018年2月12日原國家食品藥品監管總局頒布實行了《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告(2018年第19號)》[5]，2019年2月1日，山東省藥監局印發了《山東省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案管理實施細則(試行)》[6]并正式施行，當年便有符合條件的已有批準文號的中藥制劑品種申請轉為備案管理，并開始有首次備案的品種出現，2019年度受理備案申請30余件，2020年開始出現大規模的備案品種，全年受理備案品種70余件。2021年3月15日山東省發布了《山東省醫療機構制劑注冊管理辦法的通知》，該法規于4月15日起正式實施，截至當年12月31日受理的中藥制劑各類注冊申請21件，已完成注冊16件，均為自行配制，注冊通過率76.19%，其中一次申報通過僅5件，多數為補充完善后通過。

2 審評常見問題及原因分析

根據審評情況看，醫療機構制劑注冊通過率偏低尤其是一次申報通過率較低，其原因主要集中在以下幾方面。

2.1 審評常見問題

2.1.1 申報材料存在完整性問題 根據相關文件要求，醫療機構制劑注冊申報資料項目共計17項內容、備案資料項目共計16項內容，除根據申報資料豁免要求可不提交的材料外，應按申報資料說明提供完善的申報材料。但在審評過程中往往存在提交資料不完整或者關鍵內容缺失，如：缺少工藝研究驗證、質量研究、臨床研究、穩定性研究等資料。大多質量研究的申報資料缺少相關圖譜資料，工藝研究資料缺少詳細工藝篩選、確認過程和依據，且工藝參數設定無合理性闡述，三批工藝驗證資料存在以實驗研究批次數據代替3批中試研究批次數據等情形。研究資料的充分性、準確性、完整性是提高通過率很重要的一項內容，申請人需仔細研讀《辦法》相關規定，按要求提供盡可能翔實、完善的研究資料，相關圖譜及統計數據也要提供盡量翔實的內容。

2.1.2 制劑名稱不符合命名原則 首先，按照要求醫療機構制劑名稱不得與已批準的藥品和醫療機構制劑重名，其中已批準藥品名稱，申請人可通過國家藥品監督管理局官網查詢，我省醫療機構制劑名稱可查閱《山東省醫療機構制劑規范》。此外根據《關于發布中成藥通用名稱命名技術指導原則的通告》[7]的要求，中藥制劑的命名要符合科學簡明，避免重名、規范命名、避免夸大療效、體現傳統文化特色的基本原則。在審評中發現普遍存在命名缺乏中醫藥傳統文化特色，命名方式較為單一的情形，許多申請人習慣性只選用處方中的一味名貴中藥材進行命名，如“海馬接骨**”“黃精**”。另外，申請人在命名時應注意避免使用夸大療效或宣傳性的用詞，如“強力”“根治”“靈”等文字。《通告》對單味制劑、復方制劑命名方式有詳盡的指導，申請人可參考相關要求進行命名。

2.1.3 處方的組成、來源等情況缺乏必要說明 醫療機構制劑所用處方一般都是各機構在經方驗方的基礎上經過臨床篩選后固定的，這種篩選一般是長期的、多次反復的，涉及大量的臨床使用經驗和相關病歷等信息，申請人在提報申報資料時應提供詳細的處方組方依據，尤其是源于為經方/驗方的，盡可能提供詳盡的處方來源、篩選過程及原始數據或文獻資料，資料的提交要注明出處，同時還要注重專利和真實性的問題。對于中藥制劑而言應格外注意對處方的配伍情況(君、臣、佐、使等)的分析及藥物加減情況，用中醫理論及臨床使用經驗來說明組合合理性、科學性。在審評過程中發現多存在無法提供引用文獻資料的來源出處、缺少必要的證候分析及處方立法、分析判斷標準使用非中醫判斷指標等的情形，這也是很多涉及臨床試驗制劑，在設計之初容易犯的關鍵性問題。申請人要樹立中醫思維，科學把握中醫藥理論特殊性，探索并保存以臨床價值為導向，以中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥特色的證據，強化循證醫學應用，充分發揮醫療機構制劑真實世界證據的作用。

2.1.4 研究驗證工作不充分 根據《辦法》規定，配制工藝研究、質量研究、穩定性試驗及3批樣品的自檢報告應以中試或者生產規模的數據為依據，要求提供的數據要全面，可以以列表的形式表現出相關數據，同時提供相關照片、圖譜等原始數據資料。審評中發現往往存在樣品來源不明確(比如生產單位)、批量不明及研究資料提交不完整的問題。比如多基原中藥材未明確基原，工藝研究關鍵工藝參數未明確、缺少工藝篩選資料及選定依據、未提供工藝驗證報告，質量研究缺少方法學研究及確認、質量控制項目不合理[8-9]、未提供相關圖譜等問題，穩定性考察多存在考察時間過短、未提供相關數據圖譜等情況。制劑的安全有效可控是應用于臨床的前提，生產工藝的開發驗證、質量控制的研究驗證、穩定性的考察是基礎，而且前期研究的越翔實越深入對于后期向新藥轉化提供的基礎支撐材料也就越厚重。對于具體要求申請人可參考國家藥審中心2020年發布的《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則(試行)》相關內容。

2.1.5 對申報資料的豁免問題把握不準 《辦法》中規定：“根據中醫藥理論組方配制(制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發生變化的)，且該處方在本醫療機構具有5年以上使用歷史的中藥制劑，可免報資料13-17項.....”[10]但申請人需注意，若申請豁免的中藥制劑是源于機構經方的，《辦法》中也規定應提供臨床使用歷史情況，包括：處方起源、處方篩選過程、劑型、用法用量的考察及處方固定時間、藥物應用基礎、臨床應用等情況。同時還應提供處方在本醫療機構連續使用5年以上的文字證明資料及至少100例以上的臨床病歷及相關數據及分析，每年的病歷數不少于10例。總而言之，申請人要有足夠的資料、數據支撐豁免相關研究不影響制劑的安全性、有效性，若無相關支撐或力度不夠即便聲稱臨床使用時間再長、有效病例再多也無法得到有效認可。

2.2 原因分析

2.2.1 對醫療機構制劑的概念理解不到位 《辦法》第三條規定：“醫療機構制劑，是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑。醫療機構配制的制劑，應當是市場上沒有供應的品種”。根據《辦法》相關規定可知，醫療機構的申請人需為獲得醫療機構執業許可證及醫療機構制劑許可證的醫療機構，且醫療機構制劑的處方需為固定處方且市場上沒有供應方可申請配制，其使用除經批準后調劑，否則只能在本機構內使用。申報中會存在申報已上市藥品的情況，且很多無法提供申請的制劑是以固定處方的形式在本醫療機構臨床應用的相關證明性材料，比如某申請人提交的臨床使用的醫師處方為多組方，但無法提供最終的固定處方，也就是這個組方雖在該機構使用多年，但處方一直并未固定，還是一直隨癥加減的形式在臨床應用，也就是還處于臨床篩選階段，或申請人未形成處方篩選的概念；又如，某申請人提交的制劑處方與市場上已有供應品種處方包括規格等都相同。以上這些問題的出現主要原因就是申請人對醫療機構制劑的概念缺乏清晰完整的認知，未理解其內涵，也就無法對相關要求有清晰的認知。

2.2.2 醫療機構隊伍建設水平亟待提高 長期以來各醫療機構普遍存在制劑室人員流動性大，從業人員非藥學相關專業或相關專業但無制劑相關工作經驗的情況，且不同程度的存在對法律法規學習不夠重視、制劑品種檔案的建立和維護意識薄弱的情況，這與機構領導層對制劑相關工作的重視程度有關。此外作為新法實施第一個開局之年，申請人對《辦法》及相關政策的認知需要一個成長過程，現階段相關從業人員對政策法規了解不多甚至不知曉相關政策法規，這也就直接導致申請人在申報之初便存在偏離或不符合相關政策規定的情況，從而導致了申報通過率較低的情況，而且這種政策法規的知識欠缺及品種檔案的不完善也導致了申請人在后期的補充申請或再注冊時也同樣存在各種問題，注重制劑隊伍建設，提升醫療機構中藥制劑科研人員的積極性和主觀能動性，對于發展本機構的制劑工作是非常必要的。

2.2.3 申請人自身條件無法滿足制劑配制要求 根據《辦法》第七條規定，獲得醫療機構執業許可證及醫療機構制劑許可證的醫療機構可以自行配制制劑許可證配制范圍內的相應劑型。注冊申請在被受理后要接受對制劑研究、配制和臨床使用的現場核查。但通過申報資料的審查和現場檢查發現有些申請人其人員、儀器、設備等研發、生產條件醫并不能保障其生產出安全有效可控的制劑。根據本辦法規定，醫療機構中藥制劑可以由醫療機構制劑自行配制，也可以委托取得醫療機構制劑許可證的醫療機構或者通過藥品生產質量管理規范符合性檢查的藥品生產企業配制中藥制劑。也就說，目前中藥制劑是允許委托配制的，申報單位在申報前期要自行評估醫院人員、設施設備等相關資源，若自己不具體自行研發、配制的條件可按相關要求委托配制，不要盲目申報，避免因配制環境、設施設備、藥學相關研究不符合要求而申報不成功。此外需注意中藥制劑可以委托但需注意被委托方相關資質及要有相應的劑型生產范圍。

3 意見與建議

3.1 加強制劑人員培養，重視制劑品種檔案管理。許多醫療機構對于制劑室及制劑從業人員重視不夠，往往存在制劑室規章制度不健全，人員流動性強，忽視政策法規學習等的情況，這直接導致了申報中頻發的立題不準、資料不完善等各種問題，同時也會導致后期變更、再注冊的時候問題頻出，而且容易發生因不了解新法規，發生違規行為而不自知的情況。制劑品種檔案是制劑的全生命周期資料的一個縮影，一方面可以很好地保存制劑品種的相關信息以備檢查需要，另一方面相關資料的留存也便于后期相關變更的申請，以及向新藥轉化時提供真實、詳盡的歷史資料。

3.2 重視申報前可行性分析，加強與主管部門的溝通交流。近年來為了更好地服務企業，山東省藥監局及省食品藥品審評查驗中心不斷拓寬溝通渠道，從線上線下打通服務企業的最后一公里，線上可通過官網咨詢、電話咨詢，線下可通過官網公示的聯系電話或者到申請現場咨詢、溝通交流等多種渠道。近期山東省藥監局“藥監業務智慧幫辦”平臺已上線試運行，向申請人提供審評查驗等業務的咨詢服務。申請人要對申報品種及相關法規有清楚的認知，及時關注相關法規政策的發布、解讀，申報前中后期政策技術性問題可向相關部門進行咨詢[11]，答疑理清思路后再行研發申報，充分認識理解合規申報的意義和不合規的風險，減少后續不必要的隱患，降低各環節的成本和風險，以免盲目投入研發造成人力、物力的浪費。

3.3 加強向新藥轉化意識，探索與藥品研發、生產企業的合作模式。國家近年來大力倡導傳統中醫藥的發展，政策方面也發布了很多指導性的文件 ，僅2021年國家藥品審評中心就發布中藥相關指導原則十余個，其中就有《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則》《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則(試行)》等一系列指導意義很強的內容。2020年國家藥監局印發了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》[12]，在真實世界證據支持藥物監管決策章節中提出，對于名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑等已有人用經驗藥物的臨床研發，在處方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結合，探索臨床研發的新路徑。應用真實世界證據支持已有人用經驗中藥的臨床研發策略可以有多種，應根據產品的特點、基礎研究的信息(如毒理試驗)、臨床應用情況、既往臨床實踐的有效數據積累等采取恰當的策略。并明確提出了高質量真實世界數據作為申請直接作為支持產品上市的依據的可能，這無疑是給醫療機構制劑向新藥轉化提供了強有力的政策及技術支持，因此醫療機構要著眼長遠，加強前瞻性系統性謀劃，在立項之初就從處方確定、規范臨床試驗、專利保護、真實世界證據收集等[13-14]各個方面做好準備，為向新藥轉化夯實堅實基礎。為此申請人可加強與高等院校、藥品研發及藥品生產企業的合作，積極搭建醫藥研發共享實驗室，補齊短板，促進傳統中藥制劑向新藥的轉化。

3.4 建議加大釋放政策紅利，促進醫療機構制劑快速發展。一方面要服務傳統，繼續強化政策性支撐。醫療機構制劑長期以來受使用范圍限制、價格倒掛等因素影響發展較為緩慢，近年來諸如將醫療機構制劑納入醫保、增加調劑使用范圍、增加調劑使用制劑品種、審評制度改革等利好政策相繼出臺，給醫療機構制劑尤其是中藥制劑的發展增添了極大活力，但這種政策紅利的持續性、力度及內涵都有待擴大和強化，以期為醫療機構制劑發展提供更大空間。另一方面要服務創新，助力醫療機構制劑向新藥轉化。近年來國家在探索中藥傳承創新發展新途徑，支持和推動中藥傳承創新發展方面做了很多努力，也取得顯著成績，2021年獲批上市的45個創新藥品中12個為中藥，創近5年來數量新高。國家藥監局發布的《關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》中提出要發揮醫療機構中藥制劑傳承創新發展“孵化器”作用，鼓勵醫療機構制劑向中藥新藥轉化。但這個轉化需要臨床、科研、生產等各方合力協作才能有所作為，更需要政府搭橋，搭建產學研合作平臺，將各方資源有效聯合起來，提高轉化質量與成功率。同時也需要相關部門提供技術支撐，探索出一套符合中醫中藥特色的審評審批體系、一套能將中醫藥傳統理論與人用經驗及臨床試驗有機結合的審評證據體系，蹚出一條支持中藥人用經驗證據的合理應用的路子，助力經典名方向醫療機構制劑、醫療機構制劑向中藥新藥遞級轉化。

4 結語

中醫中藥是我們中華民族的瑰寶，近年來中醫藥產業在經濟社會發展中的地位不斷提升。在新冠肺炎的救治和預防中，中醫藥也發揮了重要作用，展現出強大生命力，為廣大人民群眾重新認識中醫、了解中藥提供了重大機遇。醫療機構制劑向中藥復方新藥轉化有其獨特的真實世界數據的強大優勢，加之近年來我國大力發展傳統中醫藥，對中醫藥的發展提供了很多政策性的支持，這些對于中藥制劑發展及向新藥轉化是非常利好的。山東省局為全面落實“人民藥監為人民”的理念，積極探索服務企業方式，線上線下拓寬與企業溝通渠道，下沉企業對申請人進行集中培訓與宣貫，提升申請人對于法規政策、指導原則、申報資料要求等的理解，多措并舉助力產業發展。2021年初省局聯合10部門出臺了《關于促進山東省中藥產業高質量發展的若干措施》對中藥制劑產業轉化方面提出完善的政策舉措。制度的生命力在于執行，作為申請人也要加強學習，吃透政策、用好政策，落實好主體責任。只有政企雙方雙向努力雙向奔赴才能實現我省醫中醫藥產業的高質量發展。