非特異性肺通氣功能障礙的研究進展*

胡應雪 綜述，黃志文 審校

(三峽大學附屬仁和醫院呼吸內科，湖北 宜昌 443001)

肺功能檢查在我國已有70多年的歷史，目前在臨床應用中越來越普遍，成為各級醫院呼吸內科和其他科室最基本的檢查項目之一。肺功能檢查常用于輔助診斷慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管哮喘、肺纖維化等多種疾病，對疾病的診斷、治療與預后有很好的評價與指導意義。盡管肺功能檢查非常重要，但在臨床應用中仍然存在一些問題，如部分肺功能診斷指標存在爭議。非特異性肺通氣功能障礙(NSPF)概念的提出，引起了大家對NSPF的重視，但NSPF特點、機制及臨床意義仍不完全明確。

1 肺功能檢查現狀

肺功能檢查在內科疾病的診斷和鑒別診斷中有重要作用。LI等[1]研究發現，通過肺功能檢查能夠更好地發現COPD患者病理生理改變。在最近的關于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的研究中發現，在出院COVID-19患者中，彌散性肺功能損害是最常見的肺功能異常，其次是限制性通氣功能障礙，二者均與COVID-19的嚴重程度呈正相關[2]。在外科手術患者方面，肺功能檢查是術前進行手術評估和麻醉風險評估的重要手段之一。CAVAYAS等[3]研究認為，肺功能檢查在外科手術前具有至關重要的評估作用。

有學者在關于肺功能檢查的臨床研究中指出，我國肺功能檢查在不同等級醫院嚴重失衡，幾乎沒有基層衛生機構開展肺功能檢查，接近90.0%的二級醫院未開展肺彌散功能檢查，75.0%的二級醫院無法進行氣道反應性測定[4]。有研究發現，只有8.3%的COPD患者曾經檢測過肺功能[5]。有研究通過橫斷面調查方法和前瞻性對照方法對湖南省肺功能檢查現狀進行研究時發現，培訓組肺功能檢查相關知識掌握情況明顯優于對照組，且報告單A級(質量等級)比例高于對照組(75.0%vs.37.9%，P<0.05)，不及格比例明顯低于對照組(0vs.14.6%，P<0.05)[6]。同時該研究顯示，一級醫院肺功能儀配備率為1.6%(2/129)，使用率為100.0%(2/2)；二級醫院肺功能儀配備率為39.0%(105/269)，使用率為91.4%(96/105)；三級醫院肺功能儀配備率為100.0%(62/62)，使用率為93.5%(58/62)[6]。其中，肺功能儀配備率低的主要原因是設備較昂貴和報銷比例較低，使用率低的主要原因是醫護人員缺乏相關知識培訓及產生的經濟效益較低。

目前，全國呼吸學科在院士的主導下正在推行呼吸與危重癥醫學科(PCCM)標準化建設工作，肺功能檢查是PCCM建設必備內容之一。隨著各級主管部門和醫院自身的重視，肺功能儀的配備率和使用率將逐步提高。

2 存在爭議的肺功能診斷指標

2.1第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%) FEV1%主要用于判斷有無阻塞性通氣功能障礙。該指標在診斷老年COPD時有很高的準確性，但無法用于單純肺功能及其他通氣功能障礙的診斷。混合性通氣功能障礙患者FEV1水平會降低，受阻塞和限制的影響，FEV1%不能準確評價患者阻塞的嚴重程度。因此，近年來許多學者對第3秒鐘用力呼氣容積(FEV3)、第6秒鐘用力呼氣容積(FEV6)和校正的FEV1等指標進行了研究和推廣。

2.2FEV1/用力肺活量(FVC) FEV1/FVC存在早期診斷時靈敏度低等問題，且COPD患者的異質性意味著治療建議和算法應考慮到患者的臨床特征和需求的靈活性。美國胸科協會與歐洲呼吸協會(ATS/ERS)[7]在2005年的肺功能評估標準中建議采用健康人群高限(ULN)和健康人群低限(LLN)數值。盡管理論上LLN和ULN的科學性最高，但建立正常預計值要選擇無高危因素、無癥狀的健康人做參考。流行病學調查顯示，無高危因素、無癥狀的健康人的氣道阻塞并不少見，因此按照流行病學調查標準，LLN將減小，ULN將增大，這會導致臨床運用的誤差更大[8]。1988年建立的肺功能正常預計值公式推算出，FEV1/FVC大于或等于92%時為正常[9]。ATS在2017年建議采用LLN或Z值(實測值與正常預計值的差值與標準差的倍數)取代占正常預計值的某個百分率作為異常閾值[10]。以Z值相對預測值(Z=0)大小展示線性量表，可直觀表現嚴重程度，其中值得注意的是，當接近LLN值時應慎重且結合臨床考慮而不能一刀切。

3 NSPF

3.1NSPF的產生 肺功能檢查最初是為了客觀量化患者的呼吸困難癥狀，包括肺通氣和肺換氣功能檢查2個部分，其可衡量含有氧氣的空氣進入肺泡及含有二氧化碳的廢氣從肺泡排出過程，常用的分析指標有肺泡通氣量、時間肺活量、最大通氣量等。肺換氣功能檢查也是衡量肺泡與肺毛細血管血液之間的氣體交換過程的指標[11]。臨床上以肺通氣功能障礙較多見，常分為阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙與混合性通氣功能障礙。但進一步研究發現，臨床上存在1種不屬于以上3種類型的通氣功能異常，即FEV1或FVC水平下降，或二者同時下降，而FEV1/FVC在正常范圍內，但肺總量(TLC)水平正常的模式，并將其命名為NSPF。FEV1/FVC、TLC水平正常，FVC水平下降時，不屬于限制性通氣功能障礙；FEV1/FVC、TLC水平正常，FEV1水平下降時，不屬于阻塞性通氣功能障礙。

3.2NSPF的研究進展 20世紀70年代，CADE等[12]發現了NSPF，OLIVE等[13]在無癥狀哮喘患者的研究中對NSPF的機制進行了初探，認為NSPF患者在呼氣早期存在氣道收縮、部分氣道關閉，而其他肺氣道無異常。隨后ATS/ERS工作組也開始廣泛關注并對NSPF的概念進行定義[14]。2009年，HYATT等[15]從包含80 929項測試結果的數據庫中發現，氣道高反應性和肥胖常見于NSPF患者中，其中肥胖女性NSPF患者較易產生氣道高反應性，其FEV1水平輕微下降；NSPF與吸煙無明顯相關性。該研究對40例受試者進行重復測壓，其中17例的測試結果始終是非特異性的，其余23例中6例為正常通氣，11例為阻塞性通氣功能障礙，3例為阻塞性通氣功能障礙與正常通氣并存，3例為限制性通氣功能障礙；58%的受試者至少有1次表現出NSPF變化。同時，該研究確定了2組受試者，其中A組(68例)為有呼吸道疾病證據的受試者，包括氣道高反應性和慢性肺部疾病，如COPD和肺大皰等；B組(32例)均為無呼吸疾病證據的受試者。對A組進行研究發現，由于氣道通氣受限程度不同的影響，通氣受限大的氣道在用力呼氣時會關閉，這些封閉氣道不再對FVC有貢獻，而成為殘氣量(RV)增加的一部分，剩余的氣道會正常排空氣體，FEV1與FVC成比例降低，最大呼氣流量容積曲線斜率平移，斜率與FEV1/FVC一致，因此FEV1/FVC在正常范圍內[16]，而流量和容積按比例減少[17]。A組可能是繼發性改變，如支氣管炎癥、支氣管收縮或黏液的積聚，受累氣道包括大、中、小氣道[18]。B組很難用一個統一機制來解釋，肥胖可能由于負重而限制胸部的擴張[19]，可能還有呼吸肌無力和胸壁結構異常。

2011年，IYER等[20]采用多變量logistic回歸模型對在1990—2005年1 284例NSPF患者進行了6個月以上的1次或多次隨訪，結果顯示，NSPF是一種獨特而穩定的表現，大約2/3的患者在隨訪測試中繼續表現出這種情況。2014年，CHEVALIER-BIDAUD等[21]進一步評估和分析了HYATT等[15]的研究內容，在2007—2012年的臨床數據庫中通過肺活量測定和體積描記法評估肺功能，在剔除不合格患者后發現，12 775例患者中，診斷為NSPF的僅有841例(6.6%，95%CI：6.2%～7.0%)，與疾病的關聯度從高到低的依次為：哮喘(12.6%)、COPD(8.6%)、支擴(12.8%)、結節病(10.7%)、間質性肺炎(4.0%)、肺動脈高壓(8.9%)和雙側肺移植治療后的囊性纖維化(36.0%)。其中，哮喘患者體重指數最高，46%哮喘患者為肥胖。后續的研究發現，絕大多數NSPF患者(70.0%，95%CI：64.0%～77.0%)顯示了一個穩定模式。另外，一部分NSPF患者為限制性模式(9.0%，95%CI：5.0%～13.0%)，其中3/4為間質性肺疾病，1/4為結節病；一部分為阻塞性模式(21.0%，95%CI：15.0%～27.0%)，其中大約1/4為哮喘，3/4為COPD或肺氣腫。與HYATT等[15]研究結果相比，各項比例均降低。有研究發現，NSPF與呼氣早期小氣道的塌陷有關[22]，而與正常緩慢吸氣肺活量(SVC)相關的深吸氣的支氣管收縮作用似乎無關[23]，因此，STNESCU[24]建議將NSPF稱為小氣道阻塞綜合征(SAOS)。因緩慢呼氣時RV減小，將FEV1/SVC作為診斷標準時，NSPF將減少50%左右[13]。在SVC超過FVC的情況下，SVC所增加的體積幾乎是沒有功能意義的，因為其很少在安靜呼吸時被利用，且在有阻塞性通氣功能障礙的患者運動時可能也未被利用[25]。

近幾年，周德訓等[26]研究了NSPF與SAOS的關系，結果顯示，SAOS組和NSPF組用力呼出75%肺活量時的瞬間呼氣流量(FEF75%)和最大呼氣中期流量(MMEF)水平比較，差異無統計學意義(P>0.05),NSPF患者影像學表現提示存在嚴重的肺部病變和無肺部疾病。有研究指出，NSPF患者年齡和吸煙指數偏大，年齡和吸煙可能對其氣道阻塞的形成產生影響，但肥胖影響有限，肥胖對NSPF的影響可能是通過減少FEV1、FEF75%和MMEF而起作用[27]。崔佳等[28]研究了2003年1月1日至2012年12月31日北京某醫院同一臺肺功能機中全套肺功能的數據，結果顯示，NSPF發生率為18.68%，其中FEV1、FVC均降低的比例最高；NSPF組小氣道指標平均值小于預計值的80%，介于健康組和阻塞組之間，RV/TLC顯著高于正常組，提示可能有氣體潴留，為小氣道功能障礙；TLC雖在正常范圍內，但明顯低于健康組和阻塞組，提示可能有通氣受限；NSPF組MMEF占預計值百分比與限制組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

4 小結及展望

綜上所述，盡管國內外各種肺功能指南和倡議[29-30]一直強調，對肺功能檢查應予以規范和重視，但我國肺功能檢查的普及率仍非常低，且全國各地分布出現嚴重的不均，其可能與設備較昂貴和缺乏相關知識培訓有關。而且，部分肺功能診斷評價指標存在爭議。目前，國內外關于NSPF的報道較很少見，已有的一些研究已認識到NSPF可持續存在，并發現NSPF可能與小氣道、肥胖、氣道高反應性等有關，但各種研究結果不完全一致。國內外數據有差異性，且總體樣本量偏少，其特點和機制仍不明確。

隨著對肺功能研究的進一步深入，可能還會發現更合理的肺功能參數，或其他特殊類型的肺功能障礙表現形式。在今后的臨床工作中，應特別重視NSPF的存在，其對疾病的診斷、治療與預后的意義仍需要進一步探討。