胃癌外周血生物標志物研究進展

吳淑瀟，文石榴，朱玉苗，關泉林，2

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730030； 2.蘭州大學第一醫(yī)院腫瘤外科，蘭州730030)

據(jù)統(tǒng)計，2020年全球新發(fā)胃癌病例超過100萬，死亡病例約76.9萬，發(fā)病率位居惡性腫瘤第5位，病死率居第4位[1]。迄今為止，胃癌仍以手術治療為主，但部分病例確診時已處于進展期或晚期，僅通過手術難以改善患者預后。已有研究證實，與單純手術相比，新輔助化療可顯著提高胃癌患者的總生存期(overall survival，OS)和無進展生存期[2-5]。目前多采用影像學檢查及與胃癌預后相關的免疫學和組織學生物標志物評估新輔助化療的療效及預后，但這些評估手段通常價格高昂，且過程復雜耗時，因此亟須尋找可靠且價格低廉的預測指標。近年來，關于腫瘤與炎癥的關系受到廣泛關注。有證據(jù)表明，腫瘤相關的炎癥反應在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，炎癥通過向腫瘤微環(huán)境提供多種生物活性分子促進腫瘤細胞的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移等[6]。系統(tǒng)性炎癥反應標志物如中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)及格拉斯哥評分等對預測癌癥患者預后有一定價值[7]。外周血生物標志物在腫瘤的診斷及療效評估中發(fā)揮重要作用[8]。現(xiàn)就外周血生物標志物對胃癌患者新輔助化療的療效及預后評估進行闡述。

1 NLR

大多數(shù)進展期及晚期腫瘤患者會出現(xiàn)外周血NLR升高，NLR的升高與中性粒細胞的增多和淋巴細胞減少相關[9]。目前中性粒細胞促進腫瘤進展的具體機制尚不十分清楚，可能是通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子、白細胞介素-10以及抑制調(diào)節(jié)性T細胞的活性而發(fā)揮促腫瘤作用，也可能直接分泌多種促癌因子(如血管內(nèi)皮生長因子、肝細胞生長因子和白細胞介素)促進腫瘤進展[10]。淋巴細胞由淋巴器官產(chǎn)生，是機體發(fā)揮免疫應答的重要細胞成分。淋巴細胞減少提示宿主對惡性腫瘤的免疫反應受損，導致腫瘤的生長相對不受控制。NLR與胃癌患者預后密切相關，可能成為評估胃癌療效及預測復發(fā)的指標之一[11]。

一項國際多中心的Ⅲ期臨床研究納入908例接受新輔助化療的食管胃癌患者，以NLR=3.0作為截斷值，其中NLR>3.0為高NLR組，≤3.0為低NLR組。雖然兩組患者的客觀緩解率相似，但高NLR組患者的中位OS、中位無進展生存期短于低NLR組(9.1個月比12.7個月、6.0個月比8.1個月)，該研究提示NLR較高者預后不佳[12]。一項單中心回顧性研究也得出同樣結(jié)論，該研究納入330例食管及食管交界處腫瘤患者，圍手術期給予患者多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與NLR基線低組相比，NLR基線高組患者1、3、5年的總生存率較低(90.1%比84.5%、75.3%比57.9%、63.6%比45.9%)，無病生存率也較低(88.6%比81.0%、71.4%比52.5%和71.4%比48.5%)[13]。該研究定義了NLR變化趨勢，即術后NLR高于基線水平為上升趨勢，反之則為下降趨勢，指出NLR變化趨勢是OS的獨立預測因子(P=0.04)[13]。NLR上升趨勢與總生存率降低相關[13]。國內(nèi)的一項研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前高NLR組的無病生存期(disease free survival,DFS)和OS短于低NLR組(19.97個月比26.87個月、25.83個月比29.73個月)[14]。綜上所述，NLR與胃癌患者新輔助化療后的預后相關，但各研究選取的終點指標不同，研究結(jié)論也存在細微差異，但NLR仍可作為新輔助化療療效的預測因子及評估胃癌患者預后的指標。各研究中所采取的新輔助化療方案相同，但其具體療效是否相似有待進一步研究。另外，各研究中所選取的NLR截斷值及其獲取方式有待統(tǒng)一。未來仍需要在前瞻性研究中證實NLR預測胃癌預后的價值。

2 血小板/淋巴細胞比值

血小板是骨髓中成熟巨核細胞胞質(zhì)脫落的小塊胞質(zhì)，雖然其在血細胞中的含量較少，但在止血、血栓形成和損傷修復等過程中發(fā)揮重要作用。血小板也與腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境相互作用，其促腫瘤作用大于抗腫瘤作用。腫瘤細胞通過多種機制直接或間接誘導血小板活化并聚集，進而刺激腫瘤生長，促進腫瘤轉(zhuǎn)移與播散[15]。血小板/淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)在腫瘤相關的炎癥和免疫反應中起至關重要的作用，能評估胃癌的治療效果，對患者的預后具有預測價值[16]。

國內(nèi)的一項研究發(fā)現(xiàn)，術前PLR可用于胃癌患者的早期診斷并指導臨床制訂治療方案，術前及術后PLR用于預測胃癌患者的預后具有良好前景[17]。近年隨著炎癥標志物在新輔助化療療效及預后預測中的應用，炎癥標志物在胃癌新輔助化療中的價值得到進一步研究。Lee等[18]的研究納入174例中晚期胃癌患者，予以奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案治療，以PLR=160為截斷值將患者分為兩組，結(jié)果顯示，新輔助化療前及新輔助化療后PLR≥160者無進展生存期最短。化療前PLR升高，化療后PLR正常化可延長患者的OS(10.9個月比16.9個月)，提示化療前后的PLR變化是OS的獨立預后指標。Tang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PLR水平(≥130.7)與胃癌患者的客觀緩解率和病理緩解率呈負相關，高淋巴細胞水平(≥1.750×109/L)可作為OS和復發(fā)時間延長的獨立預測因子。Hirahara等[20]的研究引入NLR-PLR評分，指出NLR-PLR評分可作為胃癌患者預后的獨立預測因子。研究發(fā)現(xiàn)，NLR-PLR評分為0、1、2分者的中位生存時間存在顯著差異，分別為827 d、505 d和379 d[20]。以上研究提示，PLR可作為腫瘤炎癥及免疫指標評估胃癌患者預后，化療前高PLR提示預后不良，治療后PLR下降者預后良好，但能否作為胃癌患者預后的獨立預測因素仍需前瞻性研究進一步證實。

3 淋巴細胞/單核細胞比值

單核細胞是血液中體積最大的白細胞，是機體防御系統(tǒng)的重要組成部分，可分化為腫瘤相關巨噬細胞，加速血管生成和細胞外基質(zhì)的分解，從而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移[21]。腫瘤浸潤淋巴細胞作為一種淋巴細胞，是抗腫瘤免疫反應最重要的介質(zhì)。淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)降低具體表現(xiàn)為單核細胞增多和(或)淋巴細胞減少，通過抑制免疫系統(tǒng)促進腫瘤發(fā)展，與胃癌的預后明顯相關[22]。

一項薈萃研究回顧性分析了6項研究共計4 908例胃癌患者發(fā)現(xiàn)，LMR降低與較差的OS相關，但與DFS及無復發(fā)生存期無明顯相關性[23]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療后淋巴細胞計數(shù)未見明顯下降，而單核細胞計數(shù)顯著增加，此項研究雖未能證實新輔助化療前LMR是否能作為胃癌預后的獨立預測因子，但指出化療前后LMR的變化值可能是胃癌預后的獨立預后因素[7]。Chen等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，與低單核細胞與淋巴細胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)的胃癌患者相比，高MLR者中位DFS和OS較差(26.80個月比23.73個月、27.93個月比26.87個月)。研究還發(fā)現(xiàn)，單核細胞值低者的中位DFS和OS長于單核細胞值高者(30.23個月比21.03個月、37.97個月比25.83個月)；高淋巴細胞值的胃癌患者中位DFS和OS均優(yōu)于低淋巴細胞值的胃癌患者(26.87個月比21.03個月、27.93個月比26.37個月)，該研究中相關結(jié)果均未顯示出統(tǒng)計學意義，可能與MLR、淋巴細胞、單核細胞的截斷值獲取有關，但低水平的MLR有可能成為預測胃癌新輔助化療預后的指標。有研究指出，治療前MLR與一線治療的轉(zhuǎn)移性胃癌的進展和生存顯著相關，但MLR作為生存及療效評估的預后因素仍待進一步探討[22]。目前關于LMR在胃癌新輔助化療后預后中的價值研究較少，各研究結(jié)果也存在差異。關于LMR是否能成為胃癌療效及預后的評估指標，仍需要國際性大型研究進一步討論。

4 CRP和白蛋白

CRP是一種急性時相反應蛋白，血清或血漿中CRP水平的升高與促炎細胞因子釋放有關。炎癥刺激可促進惡性腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。CRP還可反映腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)及其與宿主免疫的關系[25]。白蛋白是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，其水平在一定程度上反映了機體的營養(yǎng)狀況，而腫瘤患者的營養(yǎng)狀況可能與患者的預后相關[26]。

一項薈萃研究分析了胃癌患者CRP與OS的關系，指出胃癌患者的CRP水平升高，OS縮短[27]。該研究分析了包括CRP在內(nèi)的多個炎癥指標與胃癌患者OS的關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRP、NLR是不同階段胃癌患者預后的預測因子[27]。但單獨描述血液中CRP與胃癌患者預后的文獻較少，大多是聯(lián)合其他指標(如格拉斯哥評分)進行評估。崔瑤等[28]的研究納入了117例接受胃癌新輔助化療的患者，評估高敏感格拉斯哥評分與胃癌患者新輔助化療預后的關系，高敏感格拉斯哥評分計算方法：CRP>3 mg/L且白蛋白<35 g/L計2分，CRP>3 mg/L且白蛋白≥35 g/L計1分，CRP≤3 mg/L計0分。該研究發(fā)現(xiàn)，高敏感格拉斯哥評分與患者的OS和DFS相關，其可作為評估新輔助化療療效及預后的預測因素[28]。Guo等[29]提出了CRP與NLR聯(lián)合評分系統(tǒng)(COC-NLR)，根據(jù)CRP和NLR將患者分為低COC-NLR組(NLR≤2.5，CRP≤6.1 mg/L)、中COC-NLR組(NLR>2.5，CRP≤4.5 mg/L)和高COC-NLR組(NLR>2.5，CRP>4.5 mg/L或NLR≤2.5，CRP>6.1 mg/L)，結(jié)果表明高COC-NLR組、中COC-NLR組、低COC-NLR組的平均OS分別為38.7個月、56.5個月和75.4個月；該研究還對Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者進行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低COC-NLR組患者的生存率高于COC-NLR組和高COC-NLR組患者；在胃癌預后評估方面，COC-NLR明顯優(yōu)于NLR、PLR等標志物。Migita等[30]的研究納入71例接受了新輔助化療及隨后行胃切除術的胃癌患者，檢測患者新輔助化療前及術前血清白蛋白水平和淋巴細胞數(shù)值，計算患者預后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)，具體計算公式為：PNI=10×血清白蛋白值(g/dl)(1 g/dl=10 g/L)+0.005×外周血總淋巴細胞計數(shù)(mm3)。研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后血清白蛋白水平和PNI降低與患者OS不佳相關，新輔助化療后或術前PNI降低的患者3年生存率為41%，而PNI維持或增加的患者3年生存率為76.4%，PNI降低的患者3年疾病特異性生存率和無復發(fā)生存率也明顯低于PNI增加的患者(45.1%比79.9%，35.6%比64.9%)。PNI變化是胃癌患者總生存率和疾病特異性生存率的獨立預測因子，但不是無復發(fā)生存率的獨立預測因子。研究還指出，PNI降低者較PNI升高或維持者更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[30]。但Li等[7]的研究指出，白蛋白等營養(yǎng)指標對胃癌患者的預后無明顯預測價值，但這也可能與患者營養(yǎng)支持不均衡有關。CRP聯(lián)合白蛋白、NLR等指標共同評價患者的預后可能較單因素評價更為準確，對于臨床的指導作用也更為客觀。未來需要開展前瞻性研究，并進行大量的數(shù)據(jù)分析以建立相應的數(shù)據(jù)模型，從而進一步制訂臨床治療方案及評估患者預后。

5 其 他

血紅蛋白是紅細胞的重要組成成分，其水平能反映貧血程度。大部分腫瘤患者會出現(xiàn)貧血癥狀，消化系統(tǒng)腫瘤尤為顯著。癌癥相關性貧血的發(fā)生通常與骨髓受累、腫瘤相關失血及鐵或葉酸等造血原料不足等因素有關[31]。研究中常用血紅蛋白和紅細胞計數(shù)作為腫瘤貧血指標評估患者的預后。

一項薈萃分析納入全球17項研究以評估貧血對胃癌患者預后的影響，其中有16項研究評估了貧血與OS的相關性，認為術前貧血與胃癌患者OS不佳有關，6項研究提到了貧血與DFS的相關性，指出術前貧血的患者DFS較差，術前貧血提示患者預后不良，其可作為評估患者預后的血清學生物標志物[32]。國內(nèi)一項研究納入225例胃癌患者，單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)新輔助化療后血紅蛋白是胃癌患者OS的獨立預后因素[7]。該研究還發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白的變化也是胃癌患者OS的獨立預測因素，但新輔助化療前血紅蛋白與患者OS無明顯相關性[7]。Ylmaz等[33]的研究納入85例給予氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽方案化療的胃癌患者，通過評估血紅蛋白-紅細胞分布寬度比值與胃癌患者預后的相關性發(fā)現(xiàn)，與低血紅蛋白-紅細胞分布寬度比值的患者相比，高血紅蛋白-紅細胞分布寬度比值的患者DFS和OS均顯著延長(9.6個月比43.6個月，27.4個月比50.8個月)，故指出血紅蛋白-紅細胞分布寬度比值可能是DFS及OS的獨立預后因素。上述研究指出，貧血與胃癌患者的生活質(zhì)量及預后呈負相關，但貧血導致胃癌患者預后不良的機制目前尚不清楚。

除上述血清學指標外，纖維蛋白原、D-二聚體等可能也是提示胃癌患者預后的標志物。惡性腫瘤患者常發(fā)生異常凝血及纖維蛋白溶解，纖維蛋白原及D-二聚體在惡性腫瘤中的異常升高可能提示患者的預后[34]。Jagadesham等[35]研究認為，纖維蛋白原水平升高與患者OS縮短有關。另一項研究指出，D-二聚體可作為胃癌化療預后的生物標志物[36]。

6 結(jié) 語

近年關于外周血腫瘤標志物在胃癌患者發(fā)生發(fā)展、生存結(jié)局、預測療效及復發(fā)轉(zhuǎn)移等方面作用的研究取得一些進展，但關于外周血腫瘤標志物(NLR、PLR、LMR、白蛋白、CPR等)在胃癌患者預后及新輔助治療療效預測等方面的價值尚存在一定爭議，其主要原因包括：①各研究中所選取的指標的臨界值不同，對臨界值的選取缺乏統(tǒng)一共識；②標本的獲取及檢測方式受到多種因素影響；③各研究中所選取的化療方案有差異。NLR、PLR、LMR、白蛋白、CPR等指標與胃癌之間的關系及涉及的機制仍需進一步研究，與胃癌預后的相關性也需行多中心、大規(guī)模的臨床研究進行驗證。