微乳作為經(jīng)皮給藥載體在皮膚病治療方面的應(yīng)用進(jìn)展

郭宜城，付志媛，李小蘭

1.江西省皮膚病專科醫(yī)院，江西 南昌 330001；2.江西省皮膚病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江西 南昌 330001

經(jīng)皮給藥是通過皮膚給藥以達(dá)到局部或全身治療目的的一種給藥途徑［1-2］，具有避免首過效應(yīng)、無痛無創(chuàng)、給藥方便、血藥濃度穩(wěn)定、給藥可控等優(yōu)點［3］。皮膚最外層為厚度15～20 μm 由角蛋白填充細(xì)胞組成的角質(zhì)層，這些細(xì)胞被脂質(zhì)基質(zhì)覆蓋，保護(hù)皮膚免受物理和化學(xué)侵蝕，也是藥物經(jīng)皮吸收最主要的屏障［4］。

微乳是將水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按特定比例混合后自然形成的，具有各向同性、透明或半透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的油-水分散體系和黏度低的特點［5］。微乳作為經(jīng)皮給藥載體，具有乳劑的一般特性，同時可提高藥物的穩(wěn)定性、促進(jìn)難溶或皮膚滲透能力差的藥物穿透皮膚角質(zhì)層［6］，增強藥物的經(jīng)皮滲透，提高藥物的生物利用度［7-10］。

近年來，微乳作為經(jīng)皮給藥的載體在皮膚病的治療方面取得較大的進(jìn)展，在尋常痤瘡、真菌感染、銀屑病等多種皮膚類疾病方面具有較好的應(yīng)用，本研究就微乳作為給藥載體在治療皮膚病方面的應(yīng)用做一綜述。

1 微乳的配方組成

微乳的組成部分包括水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑，各成分具有較好的生物相容性且無毒。

1.1 油相成分

油相分子的大小和烷基鏈的長度對乳劑的生成都有很大的影響。理論上，油相碳?xì)滏溤介L對脂溶性藥物溶解度就越大，但烷基鏈過長嵌入表面活性劑分子內(nèi)部的難度加大，不利于微乳的生成和穩(wěn)定；而短鏈油相則更容易穿透界面膜，提高滲透度，但有效成分的溶解度相對較低。因此，應(yīng)綜合考慮溶解度和成乳的難易程度來選擇合適的油相。常用的油相有肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、月桂酸甲基/乙基酯、二甘醇單乙醚等。

1.2 表面活性劑

表面活性劑是微乳的重要組成部分，在水相和油相間形成界面膜，可降低界面張力，促成微乳的形成。常用的有山梨糖醇單油酸酯(司盤類)、聚氧乙烯類表面活性劑（芐澤類和吐溫類）、卵磷脂等；親水親油平衡值（HLB）4～7 的表面活性劑利于W/O型微乳的制備，HLB8～18 的表面活性劑易形成O/W型微乳體系。

1.3 助表面活性劑

助表面活性劑可改變表面活性劑的表面活性及親水親油平衡性，參與形成膠束，調(diào)整水和油的極性，同時降低界面張力，為界面膜提供了足夠的彈性，從而獲得了不同的曲率，這些曲率有助于微乳的形成［11］。常用的助表面活性劑為短鏈醇如乙醇、丙二醇、聚乙二醇（PEG）等。

2 微乳作為藥物載體在皮膚病治療上的應(yīng)用

2.1 尋常痤瘡

尋常痤瘡是皮膚的常見慢性炎性疾病，臨床特征包括脂溢性病變，非炎性病變，炎性病變以及各種程度的瘢痕［12］。常用的方法有局部用藥如過氧苯甲酰、維甲酸、紅霉素等；系統(tǒng)治療如口服四環(huán)素、孕激素及異維A 酸等。Gull 等［13］研究說明肉桂醛（CA）和小堿氯化物（BER）的復(fù)方治療尋常痤瘡的方法，制備以丁香油為油相，卡波姆940 為凝膠基質(zhì)，載藥1% CA 和0.22% BER 組成的微乳凝膠劑（CA-BER-ME-Gel），體外皮膚滲透試驗表明，其8 h 藥物累積滲透率達(dá)到68.34%±4.00%，顯著高于常規(guī)凝膠劑的27.14%±2.42%，表現(xiàn)出更好的療效。

2.2 真菌感染

真菌感染是由皮膚癬菌、白色念珠菌、馬拉色菌屬等引起的皮膚疾病［14］，常用抗真菌藥物有多烯類、唑類、棘白菌素類和丙烯胺類等［15］。Amra等［16］開發(fā)的2%酮康唑微乳凝膠，以黑藻油作為滲透促進(jìn)劑。處方組成為54.97%的Capryol∶黑藻油（2∶1），36.07%的二乙二醇單乙基醚∶丙二醇（2∶1）及7.13%的水，體外抗真菌活性試驗結(jié)果表明，與安慰劑和市售酮康唑制劑相比，2%酮康唑微乳液凝膠對白色念珠菌和黑曲霉的抑菌效果最好。

2.3 帶狀皰疹

帶狀皰疹是由背根或腦神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)中潛伏的水痘帶狀皰疹病毒重新激活而引起的一種疼痛性（PHN）皮疹［17］。Zhu 等［18］制備了以油酸（5%）為油相、聚氧乙烯蓖麻油EL（20%）為乳化劑、乙醇（30%）為助乳化劑和水（45%）的噴昔洛韋微乳水凝膠（MBH）。體外滲透實驗表明其12 h 累積滲透量約為市售乳膏的2.5 倍，微乳劑型可顯著提高藥物的透皮性能。

2.4 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種炎癥性皮膚病，在全球影響著多達(dá)25% 的兒童和2%～3% 的成年人［19］。他克莫司（FK506）是用于AD治療的有效藥物，由于滲透性差及外用于皮膚后出現(xiàn)短暫的刺激等副作用，使其在使用過程存在一定的限制。Wang 等［20］開發(fā)了以薄荷腦-樟腦共晶混合物（MCE）為油相的FK506 微乳給藥系統(tǒng)（K506 MCEME）。體外滲透試驗中FK506 MCEME 24 h 累積滲透量為（4.39±0.54）μg/cm2與市售0.01% FK506 軟膏差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但其皮膚滯留量為（3.69±0.47）μg/cm2，顯著高于后者的（2.41±0.29）μg/cm2。

2.5 銀屑病

銀屑病是一種常見的具有多基因遺傳的、慢性的、免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病。環(huán)孢素在銀屑病的治療方面具有良好的效果，但環(huán)孢素的水溶性差，是配制治療銀屑病外用制劑的限制因素［21］。

Pandey 等［22］制備了環(huán)孢素微乳凝膠劑，粒徑為（13.05±3.01）nm～（21.14±7.76）nm、黏度240～373 cp、ζ 電位（-11.9±4.5）mV～（-20.4±6.7）mV、pH 5.43～5.76。通過對比環(huán)孢素混懸劑、環(huán)孢素微乳液及環(huán)孢素微乳凝膠三個劑型的體外滲透試驗，結(jié)果顯示懸浮液24 h 的滲透率小于5%，而微乳液為24.31%±1.20%，極大地提高了透皮滲透率，微乳凝膠的24 h 滲透率為14.71%±0.31%，推測是由于凝膠的黏度高，藥物釋放有所延遲。

Guo 等［23］研究團(tuán)隊也開發(fā)了一種丹酚酸B 微乳制劑，6 h 累積滲透量為（2 411.23± 877.94）ng/cm2，是其乙醇溶液的7.9 倍，可顯著提高丹酚酸B 的滲透能力，對模型銀屑病小鼠有良好的治療效果。

2.6 其他皮膚類疾病

白癜風(fēng)是一種獲得性的以局部或全身多發(fā)色素脫失斑為特征的皮膚疾病，全球發(fā)病率約為0.5%～1%［24］。Quint?o 等［25］將南美洲特有的桑科植物Brosimum gaudichaudii的乙醇提取物制備為微乳，相對于對照組，微乳液組可將有毒成分香檸檬素和補骨脂素的滲透量分別減少了90%和80%，顯著減少了香檸檬素和補骨脂素通過皮膚滲透到體內(nèi)的濃度，降低毒性。另外，在放射纖維化綜合征（RFS）的應(yīng)用方面，韓桂香等［26］制備的姜黃素微乳凝膠劑，在減小真皮厚度，降低血清羥脯氨酸含量，降低TGF-B、MMP-9 及COLI 表達(dá)等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)的凝膠劑型制劑。這一結(jié)果在另一項臨床研究中也得到佐證，實驗者研究了40例姜黃素微乳凝膠給藥組和相同病例數(shù)量的積雪苷酸軟膏對照組治療RFS 的有效率，結(jié)果微乳凝膠劑型的總有效率92.5%高于對照組的77.5%（P＜0.05）［27］。通過微乳化技術(shù)制備的過敏原直接靶向到特定的抗原呈遞細(xì)胞并建立免疫耐受性，對于過敏性疾病的脫敏治療起到極大的作用［28］。

3 展望

微乳技術(shù)的發(fā)展為經(jīng)皮給藥提供了良好的載體，可在一定程度上克服藥物性質(zhì)造成的用藥限制［29］。皮膚病主要發(fā)病部位為皮膚及其附屬器，通過微乳經(jīng)皮給藥方式給藥可以提供更高的局部藥物濃度，增加作用療效，同時減少全身給藥帶來的不良反應(yīng)。

微乳在油相的選擇上，除傳統(tǒng)的烷基鏈類外，玫瑰精油、茉莉花精油、檸檬油等含萜類［30-32］，具有增強滲透作用的精油也可以作為很好的選擇。微乳組分中大量的表面活性劑和助表面活性劑潛在的毒性和刺激性限制了其適用性。有研究開發(fā)了不含助表面活性劑及使用少量表面活性劑的利多卡因微乳經(jīng)皮給藥制劑，保證高滲透量的同時，具有很好的安全性［33］。

隨著新型輔料的開發(fā)、組分選擇和優(yōu)化研究的加深及劑型間的融合（微乳聯(lián)合微針、貼劑、膠囊、凝膠等），微乳的應(yīng)用將會得到大大的拓寬，為皮膚病的治療提供更好的選擇。