吲哚類化合物生物活性及藥物應用研究

杜鵬飛

(河南護理職業學院 河南 安陽 455000)

1 天然活性化合物及生物堿：

自然界中動植物種類繁多，結構多樣，是人們獲取各種高活性的天然有機化合物和先導物的重要途徑。我國地大物博，幾千年的發展，人們不斷發現不同植物以及同種植物的不同部位都有著廣泛的藥用價值，同時人們意識到生物活性和藥理活性的相關性，生物堿等一些天然藥用活性化合物不斷被發現并及時用于臨床，使得天然產物及中藥材開發成為當前藥物研發的重要領域。生物堿按照分子結構的不同有很多種類，包括：有機胺類、吡咯烷類、喹啉類、吲哚類、甾體類等等；天然生物堿類化合物在藥物先導化合物的發現或新藥研發中具有重要價值[1]。藥物學家們不僅明確了其分子結構，而且研究了結構與藥效的相互關系，并通過生物電子等排體等結構的改造得到了新的藥效更高更好的活性化合物。比如：經過對嗎啡的結構研究發展得到異喹啉類生物堿化合物；通過對莨菪類生物堿可卡因的研究發展得到常見的局麻藥普魯卡因。因此，人們對于天然產物及生物堿的研究加速了有機化學與藥物化學的聯系和發展，也為相關領域的新研究打下了堅實的基礎。

吲哚及其衍生物作為一類重要的雜環類化合物，其生物堿是目前發現種類最多的生物堿，由于吲哚類生物堿的特殊結構、理化性質及藥理機制等，在藥物分子合成中備受藥物學家及有機合成化學家的關注，在抗炎殺菌、抗腫瘤等方面表現出很好的廣譜生物活性，具有重要意義[2-3]。

2 吲哚類( indole) 生物堿的應用

生物堿是一類含有氮元素的有機堿性化合物，多數有特殊的雜環結構，且能與有機酸形成有機酸鹽。不同的生物堿表現出抗菌消炎、降壓平喘及抗腫瘤抗癌等藥理活性[4]。生物堿具有高效、低毒的的特點，常見的生物堿主要有喜樹堿、長春堿、苦參堿、龍葵總堿、秋水仙堿等[5-6]。同時生物堿作為抗腫瘤抗癌活性的主要活性物質，有著十分良好的發展和探究前景，天然的生物堿類不僅有高的生物活性而且還有常規合成藥物不具備的低毒副作用，我國作為中藥歷史悠長的大國，中西藥結合，尋找和開發更多的有新的先導物分子結構的生物堿化合物，為治療重癥疾病提供空間和依據是當前研究的熱點。

其中吲哚類生物堿作為種類較多的重要生物堿，越來愈多的為人們所熟知并應用。尤其是該類化合物的抗癌作用得到了普遍的關注。例如，長春堿類中的吲哚類化合物主要指長春堿( VLB) 及長春新堿( VCR) , 二者均是從夾竹桃長春花植物中提取的抗癌生物堿，在治療臨床疾病上起到了非常重要的作用。該類藥物能夠有選擇性的殺傷細胞，作用靶點明確且高效、低毒，構效關系明確，是新型的先導化合物，為新型藥物的研發提供了路徑。雖然大多數吲哚類生物堿雖然在天然產物中種類繁多、但有效成分的含量極少，因此從自然界天然產物中提取成本較高，有機化學家及藥物學家以天然吲哚生物堿結構為基礎合成了多種廣泛應用于臨床的吲哚類藥物，比如：利血平、士的寧等。

褪黑素作為一種內源性抗氧化劑，是松果體腺分泌的激素，也是目前高效的自由基清除劑，通過激活氧化物歧化酶并抑制一氧化氮合酶活性，利用其穿透能力強、水溶性好的優點可以自由通過各種生理屏障和體液[7]。褪黑素被廣泛應用于機體免疫保護尤其是免于自由基損傷，通過抑制甲狀腺、腎上腺等，調節內分泌和免疫力，保護重要臟器。

3 吲哚類藥物的發展

吲哚類化合物是一類重要的雜環生物堿，多數分子結構都具有顯著的生物活性，大量國內外研究表明，該類化合物多數具有抗癌及抗腫瘤等藥理作用。例如，中國醫學科學院庾石山教授實驗室從有毒的中草藥中提取抗癌成分，蘿摩科娃兒藤和三分丹中分離得到十多種抗癌成分，經初步篩選后發現該類化合物毒性更低，是臨床上毒性較低、抗癌能力更強的新型藥物前體。

目前抗血管生成是基于生物作用靶點的重要抗腫瘤研究熱點，許多經典的藥物都是基于這一原理而合成并應用于臨床治療。藥物學家及醫學工作者近年來一直致力于針對藥物活性分子結構的有效改造以獲得構效關系及藥理作用機制，合成更高效低毒活性更強的抗腫瘤抗癌新藥。吲哚類抗腫瘤、抗癌藥物的發展為臨床用藥帶來了新的研究領域，之前的經典藥物經過長期的研究已經出現不同程度的耐藥性及結構改造瓶頸等[8]。

吲哚美辛作為目前應用前景更好，范圍更廣的藥物，和阿司匹林等藥物一樣都能夠通過阻斷新生血管的形成，抑制PGS(一種在腫瘤生長及組織血管滲透性等方面有著重要作用的因子)降低腫瘤血管的滲透性，從而抑制腫瘤的生長，這其中經過研究發現可能主要通過三方面的機制作用于腫瘤細胞：1.促進機體正常細胞的自身免疫監測能力的提升，加強腫瘤殺傷能力。2.抑制腫瘤細胞中的基因表達及信息傳遞，從而阻斷其增殖周期。3.誘導腫瘤細胞發生自身凋亡[9]。

沙利度胺, 別名反應停, 化學名是α-酞胺哌啶酮，經過臨床使用過程中的分析及實驗研究，發現沙利度胺有明顯的抗血管生成及調節免疫作用, 可以作為抗腫瘤藥物的潛能開發前體[10]。進一步深入研究發現其結構類似的衍生物分子也表現出良好的抗腫瘤作用，甚至比其本身藥效更好、副作用和耐受性優良。人們不斷研究沙利度胺及其衍生物所的特有活性, 通過官能團的替換及生物電子等排體等方法和手段對藥物分子結構的優化，期望得到藥效佳毒性小的優選藥物分子[11]。

靛玉紅作為具有吲哚結構的常見工業染料，很少被人們用于醫學領域，而直到上世紀七十年代中期，人們逐漸發現靛玉紅在相關動物實驗研究中表現出很好的抗腫瘤等效果。隨后，人們在對該類化合物分子結構進行合成、細胞實驗及藥理實驗等研究過程中發現靛玉紅還對慢粒細胞白血病有明顯的抑制作用且安全毒副作用小。越來越多的科學家開始了這一領域的研究，發現某些致癌細胞在導致SCE率升高的同時在不斷向原始細胞轉化，比如馮寶章等[12]觀察到靛玉紅在治療后患者骨髓細胞SCE率下降, 從骨髓幼稚細胞到外周成熟細胞SCE率顯著下降的過程正值骨髓細胞的分化和成熟時期, 表示靛玉紅降低慢粒細胞SCE率的作用可能與細胞分化和成熟有關。吳冠蕓等[13]研究靛玉紅對人外周血白細胞 DN A 、RN A和蛋白質合成的影響時, 發現靛玉紅發揮療效的基礎可能是通過抑制腫瘤細胞 DN A 的合成, 從而抑制惡性細胞的增殖。

大多數天然的及人工合成的吲哚類結構的化合物均具有一定的抗腫瘤作用，不同結構的吲哚類藥物及其衍生物病理及生理學機制類似但又各不相同，有的是抑制腫瘤細胞增殖并促進其凋亡，有的是影響腫瘤細胞因子的釋放等等，分子構效關系等領域目前仍然是科學工作者亟待研究的熱門課題，如何利用各方面技術，如化學熱力學、能量學及分子動力學等知識幫助我們更加深入了解該類生物活性化合物的藥理作用及確定進一步的發展方向。天然的十字花科植物中，板藍根、卷心菜、中藥大青葉等所含活性成分的抗癌、抗自由基氧化等作用不斷被報告，而這些活性成分大多數都具有吲哚分子結構，3 -取代吲哚類化合物，包括:3, 3' -二吲哚甲烷及吲哚-3-乙腈、吲哚-3 -甲醇等，被認為是十字花科中以糖苷形式存在的主要抑癌成分。靛玉紅是一類吲哚縮合衍生物，是一種常見的工業染料，上世紀七十年代中期發現的靛玉紅在動物實驗和臨床研究中顯示出顯著的抗腫瘤療效，近年來其醫藥領域的特殊作用越來越多的得到利用和重視，尤其是對一些特殊的腫瘤及癌細胞具有明顯的抑制作用，療效穩定且毒副作用小，對于骨髓等沒有明顯的抑制作用。人們對該類吲哚化合物進行發展研究，合成了多個種類并進行臨床藥理實驗及應用對比研究。

4 總結

綜上所述，化療即化學藥物治療，是目前臨床上使用較為普遍的抗癌抗腫瘤手段及方法之一，但毒副作用太大，效果一般，患者接收度認可度不高，中藥是我國傳統醫藥的重要組成，幾千年歷史的積淀和臨床實踐表明，中藥療效緩和且刺激性小，是新藥研發的中藥來源，將抗癌及抗腫瘤先導化合物的發現需要堅實的良好的物質基礎及豐富的中藥，需要我們更加重視及深入探究其中的奧義。但天然的藥物具有價格便宜且毒副作用小的特點，在抗癌及抗腫瘤治療中展現出獨特的優勢，日益受到人們的青睞。目前雖然人們通過中醫藥專著等了解許多生物堿成分均有良好的生物活性，但相關報道和研究均停留在藥物篩選及體外評價機制研究等層面，對抗腫瘤的藥理構效關系、藥物作用靶點及藥代動力學和毒理學研究較少。

吲哚類生物堿及其化合物存在于多種天然產物中，而這些天然產物中的生物活性成分在越來越多的臨床中表現出非常好的抗腫瘤、抗癌等藥理活性[9]，其治療機制及藥理作用研究成為引導人們尋找更優選藥物的動力，能夠為找到新的疾病治療靶點打開新的領域，與此同時，吲哚類化合物具有經典苯丙吡咯的分子結構，這一特殊結構表現出的良好抗腫瘤、抗癌活性，如何通過多種途徑和方法合成吲哚類分子結構，同時如何通過進一步的分子結構修飾和改造，比如引入具有生理活性的雜環、芳環，或者通過生物電子等排體替換等方法，使得其活性提高毒性下降，對先導化合物及前體藥物分子的優化和篩選，找到結構新穎、抗腫瘤抗癌活性高的藥物應用于臨床是當前吲哚類藥物發展和研究的重要方向。