子宮內膜異位癥與腸易激綜合征相關性的研究進展

蘆小珊，李莉，辛佳純，王海琳

(蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000)

子宮內膜異位癥是一種以雌激素為基礎的慢性炎癥性疾病，影響10%～15%的育齡期婦女[1]。子宮內膜異位癥多發生在月經初潮至更年期，發病高峰期為25～45歲，全球患病率約為10%，其中亞洲女性子宮內膜異位癥的患病率最高[2]。大多數子宮內膜異位癥患者除了會出現典型的子宮內膜異位癥三聯征(痛經、性交痛和排便困難)外，還具有胃腸道癥狀，且這些癥狀常常與婦科癥狀并存，因此子宮內膜異位癥常被誤診為胃腸道疾病，并進行相關的檢查和治療，導致延遲診斷長達數年。腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是指在沒有器質性疾病的情況下，以腹痛、腹脹、排便習慣和(或)大便性狀改變為臨床表現的一種功能性腸病。在一般人群中IBS的患病率為7%～21%[3]。一項流行病學調查顯示，近年來IBS的發病率和患病率呈下降趨勢[4]。在IBS患者中，女性患病率是男性的1.6倍，且患病率隨年齡增長而下降[5]。子宮內膜異位癥與IBS相似的臨床表現提示兩種疾病可能相關，但兩者的相關性存在爭議，一種解釋認為子宮內膜異位癥與IBS間存在誤診的可能，另一種解釋則認為子宮內膜異位癥與IBS可能存在共患病。現對目前關于子宮內膜異位與IBS的相關性研究予以綜述。

1 子宮內膜異位癥與IBS的相關性

子宮內膜異位癥與IBS存在關聯，子宮內膜異位癥患者IBS的發病率較高，且具有子宮內膜異位癥既往史者發生IBS的風險也較高[6]。但子宮內膜異位癥與IBS的相關性是因為共患病還是誤診爭議較大，若存在共患病，兩者之間是否存在因果關系也需要進一步研究。Moore等[7]認為，部分情況下IBS樣癥狀可能是子宮內膜異位癥的一種表現，約90%組織學確診的子宮內膜異位癥患者有胃腸道癥狀。IBS癥狀可能與腸道子宮內膜異位癥有關，腸道受累可產生不明顯的腹脹、腹痛和腹瀉等癥狀，通常被誤診為是IBS。但也有研究認為，即使沒有腸道受累，子宮內膜異位癥也會出現胃腸道癥狀，該疾病可直接影響腸道神經系統，導致內臟敏感等繼發性變化[7]。Schomacker等[8]對無腸道累及的子宮內膜異位癥患者進行單獨分析時發現，與健康對照者相比，子宮內膜異位癥患者的IBS患病率更高(OR=6.54,95%CI3.22～13.2)，說明子宮內膜異位癥患者的IBS患病率與是否存在腸道累及無關。

一項隊列研究顯示，根據RomeⅢ診斷標準，373例子宮內膜異位癥患者中有52%被診斷為IBS[9]。一項關于內臟超敏反應的小型病例對照研究顯示，在40例組織學確診為子宮內膜異位癥的患者中，60%的患者RomeⅢ陽性，而接受絕育手術的健康對照者IBS患病率為0[10]。一項縱向隊列研究對222例子宮內膜異位癥患者與99例非子宮內膜異位癥患者的IBS患病率進行分析，結果顯示子宮內膜異位癥組IBS患病率是非子宮內膜異位癥組的5倍，提示子宮內膜異位癥與IBS之間存在顯著的相關性，子宮內膜異位癥與IBS共病，而不是根據臨床癥狀所做出的診斷偏差[11]。但Saidi等[12]認為，由于并未考慮其他因素對胃腸道癥狀的影響，因此即使子宮內膜異位癥患者存在符合RomeⅢ標準的胃腸道癥狀，也不能確定子宮內膜異位癥與IBS之間存在真正的共病。

也有研究者對子宮內膜異位癥患者的IBS患病風險提出了意見。Wu等[13]在一項隊列研究中對受試者進行為期5年的跟蹤隨訪，調查子宮內膜異位癥患者確診5年內發生IBS的風險，結果表明隨訪期間子宮內膜異位癥患者發生IBS的風險持續存在，且年輕患者風險更高。一項薈萃分析發現，與對照者相比，子宮內膜異位癥患者診斷IBS或出現IBS樣癥狀的風險更高[12]。因此，在臨床上治療子宮內膜異位癥時應警惕該人群的胃腸道癥狀。

2 子宮內膜異位癥與IBS的共同致病因素

子宮內膜異位癥與IBS的相關性與兩者具有相似的胃腸道癥狀有關，而相似的臨床表現取決于兩者具有共同的致病因素。目前研究發現，兩者的胃腸道癥狀均與慢性炎癥[14]、腸道菌群失調[15-17]、內臟超敏反應[18-19]以及鎳過敏[20-21]相關。

2.1慢性炎癥 慢性炎癥是指炎癥狀態持續存在并損傷組織，其特征是炎癥因子生成量較少，但長期存在，肥大細胞在其發生發展中至關重要。免疫球蛋白E受體或非免疫球蛋白E相關物質(如細胞因子、神經肽和補體成分)激活肥大細胞，肥大細胞激活后，通過快速釋放預先儲存在細胞質顆粒中的胰蛋白酶、組胺等介質進行脫顆粒，從而誘導炎癥反應[22]。

IBS發病機制較為復雜，多種因素并存且相互影響，進而逐漸發展為慢性炎癥狀態。IBS患者腸黏膜中慢性炎癥細胞數量增加。作為一種低度炎癥性疾病，IBS患者的結直腸黏膜免疫細胞計數明顯高于健康對照者，包括肥大細胞、上皮內淋巴細胞和固有層淋巴細胞[14]。近年來肥大細胞廣受關注，肥大細胞激活腸道神經元，從而導致腸道運動功能異常和內臟超敏反應，在IBS發病機制中起關鍵作用。在各項研究中，由于計數方法、取樣部位以及檢測方法不同，IBS患者腸道中肥大細胞的密度可能增加或減少，但肥大細胞脫顆粒或活化率均顯著增加[3]。子宮內膜異位癥也被認為是一種與免疫過程相關的慢性炎癥過程[2]。盡管目前關于特異性免疫細胞亞群及其介質對子宮內膜異位癥炎癥的發病和過程知之甚少，但越來越多的證據支持肥大細胞參與子宮內膜異位癥的炎癥過程，并在子宮內膜異位病變中發現了大量脫顆粒的肥大細胞[23]。Anaf等[24]用糜酶和胰蛋白酶對子宮內膜異位病變組織進行免疫組織化學分析，結果發現子宮內膜異位病變組織中肥大細胞和脫顆粒肥大細胞明顯多于正常組織。同樣，Zhu等[25]的研究也顯示，與健康對照者相比，子宮內膜異位癥患者體內活化肥大細胞的數量更多。

2.2腸道菌群失調 腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門組成[26]。腸道菌群可維持腸道上皮的完整性以及內環境穩態[26-27]，而腸道菌群失調會破壞正常的免疫功能，導致促炎性細胞因子水平升高，免疫監測受損和免疫細胞譜改變[27]。腸道微生物除了維持生理性胃腸道功能外，還是部分炎癥的關鍵調節因子。此外，腸道微生物也會影響雌激素代謝和干細胞穩態[27]，而子宮內膜異位癥是雌激素依賴性疾病，因此腸道菌群失調影響雌激素的水平可能是子宮內膜異位癥發病的重要原因。Ni等[15]的研究發現，子宮內膜異位癥小鼠腸道菌群失調可導致腸黏膜屏障破壞，細菌和內毒素易位，導致慢性炎癥性疾病的發生，局部炎癥增加腸道通透性，進一步加劇腸道黏膜損傷和菌群紊亂。腸道菌群失調也是IBS發病的關鍵參與者。腸道菌群構成了一個復雜且不斷變化的生態系統，包含數千種細菌和微生物，主要存在于遠端小腸和結腸中。腸道菌群可以調節輔助性T細胞的產生，通過生成白細胞介素介導炎癥反應[16]。在IBS患者中可觀察到相對一致的腸道菌群改變，即豐度降低、多樣性減少以及厚壁菌門與擬桿菌門比值增加[17]。由此可見，腸道菌群失調在IBS的腸道功能失調中起重要作用。

2.3內臟超敏反應(visceral hypersensitivity,VHS) VHS是指人體對內部器官疼痛的敏感性增加，根據不同特征可分為痛覺過敏(對疼痛刺激的反應增強)和異常痛覺(對無害刺激的痛苦反應)。迄今為止，VHS的發病機制尚不清楚。但有證據顯示，VHS可能由肥大細胞的異常活化引起[28-29]。與健康對照者相比，IBS患者結腸和直腸中的胰蛋白酶和組胺水平更高，這些介質可以通過激活各種細胞表面受體和通道致敏腸道傳入神經。這些通道參與多種細胞功能，如維持細胞穩態，監測和轉導來自自身環境的化學和物理刺激或轉導由G蛋白偶聯受體或離子通道介導的細胞活化[30]。瞬時受體電位陽離子通道存在于周圍神經末梢，可直接或間接被促炎介質激活，在內臟傷害感受中起至關重要的作用，瞬時受體電位激活后向中樞神經系統發出信號可導致傷害性感受[18]，進而引起VHS。目前，瞬時受體電位通道的上調或致敏被認為是VHS的重要機制。IBS中VHS的概念首先由Ritchie[31]提出，該研究發現，與健康對照者相比，IBS患者乙狀結腸中的乳膠球囊膨脹會引起痛感增加。隨后，Mertz等[32]研究發現，在95%的IBS患者中可以檢測到直腸超敏反應，并提出這是IBS的特異表現，其靈敏度接近100%，特異度為71.8%。在臨床工作中，IBS患者受到某種刺激(直腸指檢、電子胃腸鏡檢查)時，疼痛閾值降低[32]。VHS可以合理解釋IBS患者所表現出的腸蠕動、腹脹和腹痛等癥狀。

Affaitati等[33]提出，子宮內膜異位癥所表現出的痛經與VHS有關。有研究通過檢測子宮內膜異位癥小鼠多個臟器對機械刺激的敏感性發現，子宮內膜異位癥小鼠對陰道、結直腸、膀胱擴張引起的疼痛以及對皮膚的熱刺激敏感性增強[34-35]。Issa等[10]的研究也提示，子宮內膜異位癥患者表現出與IBS患者相同的VHS。

2.4鎳過敏 鎳是自然界中無處不在的元素，其參與多種人類病理生理過程，但對于易感個體來說，較高水平的鎳會誘發炎癥和過敏性疾病。鎳過敏的典型表現是過敏性接觸性皮炎，這是一種T細胞介導的炎癥性皮膚病，由易感個體皮膚反復暴露于特定抗原引起。人體中的鎳主要來源于食物，富含鎳的食物有番茄、可可、甘草、豆類、蘑菇、全麥粉、大豆、玉米、洋蔥、貝類、堅果、罐頭食品、茶等。在致敏受試者中，攝入的鎳除引起典型的全身性皮膚病變外，還可誘發胃腸道癥狀，如惡心、腹痛、腹瀉、便秘等，該臨床表現被稱為全身性鎳過敏綜合征[36]。

一項研究表明，在校正年齡和其他過敏性疾病后發現，鎳過敏與子宮內膜異位癥相關(OR=1.167，95%CI1.011～1.366，P=0.04)，且20～40歲子宮內膜異位癥婦女鎳過敏的發生率高于健康對照者[20]。Borghini等[21]的研究顯示，在子宮內膜異位癥患者中，鎳過敏的患病率約為90.3%，甚至更高，根據鎳過敏在子宮內膜異位癥中的高患病率以及低鎳飲食后癥狀緩解認為，應將鎳過敏視為子宮內膜異位癥婦女腸道和腸外癥狀的原因或促成因素。近年有學者提出，鎳可能也是IBS患者的致病因素，富含鎳的食物可誘發鎳過敏，且易感人群中可出現IBS樣癥狀[37]。一項前瞻性研究表明，鎳過敏在IBS患者中非常普遍，女性發生率更高；給予低鎳飲食后伴有鎳過敏的IBS患者胃腸道癥狀和一般身體健康狀況(指行為功能、主觀幸福感以及自身對健康狀況的感知)均有明顯改善[38]。

3 影響子宮內膜異位癥胃腸道癥狀的其他因素

子宮內膜異位癥患者胃腸道癥狀受多種因素影響，而現有研究在對子宮內膜異位癥與IBS的相關性進行評估時，缺乏對這些混雜因素的校正，進而高估或低估兩者的關聯，甚至導致誤診，延誤治療。

對子宮內膜異位癥患者胃腸道癥狀有影響的因素包括：①藥物因素。子宮內膜異位癥患者接受藥物(如促性腺激素釋放激素類似物和阿片類藥物)治療時會加重IBS癥狀。促性腺激素釋放激素是一種下丘腦激素，存在于人類腸道神經系統的神經元中。文獻報道，在5年隨訪期間，促性腺激素釋放激素類似物治療子宮內膜異位癥患者的胃腸道癥狀加重[39]。另有研究發現，近20%的子宮內膜異位癥患者因腹痛服用阿片類藥物，而服用阿片類藥物會加重胃腸道癥狀；當排除服用阿片類藥物的患者后，子宮內膜異位癥患者的IBS癥狀仍較健康對照者嚴重[40]。②月經周期。月經期前列腺素水平升高會加劇患者胃腸道癥狀，80%的子宮內膜異位癥患者月經期間胃腸道癥狀加重[41]。③心理因素。研究表明，子宮內膜異位癥與慢性應激和心理障礙相關[39]，胃腸道癥狀的嚴重程度與心理健康程度相關，子宮內膜異位癥患者胃腸道癥狀的存在可能不僅與原發性胃腸道疾病有關，可能還是心理障礙造成的結果。因此，在評估兩者相關性時，未考慮其他因素對子宮內膜異位癥患者胃腸道癥狀的影響可能會高估或低估兩者的相關性。

4 小 結

目前雖大量證據支持子宮內膜異位癥與IBS相關，但兩者之間存在共病還是誤診尚未明確。臨床上子宮內膜異位癥患者出現IBS類似的胃腸道癥狀時，應警惕兩者的共患病可能，盡可能在明確診斷后，制訂及時有效的個性化治療措施,以改善疾病預后，提高患者生存質量。

子宮內膜異位癥診斷較為困難以及IBS診斷標準之間存在的差異，導致國內外各項研究對兩者相關性分析存在較大差異。未來需探尋新的手段以提高子宮內膜異位癥診斷效率并統一IBS的診斷標準，更好地探索子宮內膜異位癥與IBS的關系，為臨床診治提供依據。同時,對兩者的共同發病機制或致病風險的研究也至關重要,有助于日后提出個體化的治療措施,為臨床治療提供堅實的理論支持。