不同降糖藥物對MAFLD 合并T2DM 患者肝臟脂肪變性影響

黃雨婷，向姣姣，楊通艷，李國娟

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 衡陽 421002）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由易感基因與環(huán)境和行為因素之間的相互作用引起的，表現(xiàn)為由胰島素抵抗為主伴胰島素進(jìn)行性分泌不足到以胰島素進(jìn)行性分泌不足為主伴胰島素抵抗的一種復(fù)雜的多因素疾病[1，2]。代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是指在排除酒精和其他明確原因情況下，由代謝紊亂誘發(fā)肝臟出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪堆積的一類慢性肝臟疾病[3]。大量研究表明[4-7]，T2DM 和MAFLD常常同時(shí)存在，超過70%的T2DM 的患者可能存在MAFLD，其中無癥狀性T2DM 伴肝功能正常的患者患MAFLD 的概率為20%，MAFLD 的患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)約增加5 倍，而胰島素抵抗可能是連接MAFLD 與T2DM 的中心環(huán)節(jié)。肝臟和脂肪組織胰島素抵抗增加，使得脂肪細(xì)胞對胰島素反應(yīng)減弱，導(dǎo)致流向肝臟的游離脂肪酸增加，繼而可能導(dǎo)致肝臟脂肪變性。脂肪組織的胰島素抵抗仍然是MAFLD 發(fā)病機(jī)制中的重要組成部分，其可導(dǎo)致循環(huán)葡萄糖和脂質(zhì)底物可用性增加，從而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累[8]。MAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前還沒有針對該病的特異性藥物治療方法。而以提高胰島素敏感性為目的的糖尿病藥物已被廣泛研究，包括二甲雙胍、胰高血糖素樣肽1 受體（GLP-1r）激動(dòng)劑、磺脲類、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑和噻唑烷二酮（TZDs）。本文就MAFLD 合并T2DM 在選擇降糖藥物的有效性和安全性方面進(jìn)行綜述。

1 不同降糖藥物對MAFLD 合并T2DM 患者肝臟疾病的治療作用

1.1 二甲雙胍 二甲雙胍是T2DM 的一線降糖藥物，其通過改善外周對胰島素的敏感性、減少胃腸道葡萄糖吸收和肝臟葡萄糖生成，進(jìn)而改善高血糖狀態(tài)。有研究表明[9]，二甲雙胍能夠改善糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重，但在肝臟脂肪變性或炎癥方面并沒有顯著的組織學(xué)變化。Haukeland JW 等[10]將48 例經(jīng)活檢證實(shí)為MAFLD 患者分為兩組，分別接受二甲雙胍和安慰劑治療6 個(gè)月，經(jīng)組織學(xué)或計(jì)算機(jī)斷層掃描發(fā)現(xiàn)兩組患者發(fā)生肝臟脂肪變性的概率并沒有顯著差異，但接受二甲雙胍治療患者的血脂和血糖水平顯著降低，表明二甲雙胍仍可使MAFLD 患者受益。Chalasani N 等[11]對伴有胰島素抵抗和MAFLD 的非糖尿病患者分別予以二甲雙胍+飲食+運(yùn)動(dòng)改變與單獨(dú)飲食+運(yùn)動(dòng)改變干預(yù)，在隨訪12 個(gè)月的肝活檢中發(fā)現(xiàn)兩組組織病理學(xué)無顯著差異。目前仍然缺乏關(guān)于二甲雙胍對MAFLD 死亡率影響的縱向數(shù)據(jù)。有研究表明[12]，確診肝硬化時(shí)繼續(xù)服用二甲雙胍的T2DM 患者，其中位生存期明顯長于停用二甲雙胍的患者。但由于缺乏明顯組織學(xué)改善的證據(jù)，目前不推薦二甲雙胍治療MAFLD 患者的肝臟疾病[11，13]。

1.2 GLP-1 受體激動(dòng)劑 GLP-1 是一種自然產(chǎn)生的胃腸道激素，由小腸遠(yuǎn)端和近端結(jié)腸的腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌，與多種器官表達(dá)的GLP-1r 結(jié)合。GLP-1r的主要功能是通過刺激葡萄糖依賴性胰島素的分泌和抑制胰高血糖素的分泌來調(diào)節(jié)全身和內(nèi)臟血管中的血糖。除了胰島素調(diào)節(jié)外，GLP-1r 激動(dòng)劑可使胃排空時(shí)間增加約1 倍，并增強(qiáng)早期飽腹感，從而導(dǎo)致大多數(shù)接受治療患者的體重減輕。目前FDA 批準(zhǔn)的GLP-1r 激動(dòng)劑包括艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽和利塞那肽[14]。為了評估GLP-1r 激動(dòng)劑治療MAFLD 患者的安全性和有效性，Armstrong MJ 等[15]在英國4 個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的2 期臨床試驗(yàn)，該研究對超重MAFLD 患者，包括糖尿病和非糖尿病，分別接受48 周利拉魯肽1.8 mg/d 和安慰劑治療，治療終點(diǎn)為肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平正常且無肝纖維化惡化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組23例患者中有9 例達(dá)到治療終點(diǎn)，而安慰劑組22 例患者中僅2 例達(dá)到治療終點(diǎn)；此外，利拉魯肽組有9%的患者發(fā)生纖維化進(jìn)展，安慰劑組有36%的患者發(fā)生纖維化進(jìn)展。由此可知，利拉魯肽對阻止MAFLD合并T2DM 患者肝臟疾病進(jìn)展是有效的。Klonoff DC等[16]研究表明，T2DM 患者接受艾塞那肽輔助治療時(shí)間大于3 年，其血糖控制、心血管危險(xiǎn)因素和肝臟生物標(biāo)志物持續(xù)改善，同時(shí)體重逐漸減輕。以上研究結(jié)果表明，GLP-1r 激動(dòng)劑對肝臟的效應(yīng)與體重和血糖控制的變化有關(guān)。

1.3 磺脲類 磺脲類藥物對于胰島素分泌不足的T2DM 患者仍然是可靠而有效的，因此被用作T2DM的二線治療[17]。磺脲類藥物具有降低血糖的優(yōu)點(diǎn)，但其會(huì)增加體重，這可能會(huì)對T2DM 患者的肝臟脂肪變性有一定的影響。Takeshita Y 等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)為期48 周的開放、隨機(jī)、平行試驗(yàn)，該研究將40 例MAFLD 合并T2DM 的患者隨機(jī)分為兩組，分別接受托格列凈或格列美脲降糖治療，結(jié)果表明兩組患者在肝臟脂肪變性方面皆有好轉(zhuǎn)，這表明磺脲類藥物對改善T2DM 合并MAFLD 患者的肝臟脂肪變性有積極影響。Kato H 等[19]將20 例T2DM 患者隨機(jī)分為兩組，分別予以西格列汀及格列美脲治療，觀察20周后發(fā)現(xiàn)西格列汀和格列美脲具有相似的血糖控制效果，但西格列汀可降低肝臟脂肪含量，而格列美脲對減少患者肝臟脂肪含量無明顯意義。目前對磺脲類藥物是否可以改善患者肝臟脂肪變性尚有爭議，還需大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

1.4 DPP-4 抑制劑 DPP-4 是一種可分解生物活性肽，可使GLP 和GLP-1 失活。DPP-4 抑制劑增加了GLP-1 水平，可促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放。有研究表明[20]，與健康受試者相比，確診MAFLD 的患者肝臟中DPP-4 的表達(dá)明顯增加。目前常用的4 種DPP-4 抑制劑為西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。有研究表明[21]，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，DDP-4 抑制劑可明顯改善小鼠的胰島素抵抗及肝臟脂肪變性，且使得小鼠體內(nèi)的炎癥指標(biāo)下降，這表明DPP-4 抑制劑在改善肝臟脂肪變性方面可能具有促進(jìn)作用。但目前此方面研究尚少，DPP-4 抑制劑治療MAFLD 的療效尚不確定。

1.5 SGLT2 抑制劑 SGLT2 抑制劑是一種新型的降糖藥物，可增加尿葡萄糖的排泄，從而降低血糖水平，并且已經(jīng)被證實(shí)可減輕體重、控制血壓，降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[22]。SGLT2 抑制劑除了有上述作用以外，也有研究表明[23]，SGLT2 抑制劑可以改善或延緩MAFLD 的進(jìn)展。Seko Y 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SGLT2 抑制劑治療24 周后，MAFLD 合并T2DM 患者的肝酶水平較基線顯著改善。Ohki T 等[25]對使用GLP-1r 激動(dòng)劑或DPP-4 抑制劑治療后仍有ALT 異常的MAFLD 合并T2DM 患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合SGLT2 抑制劑治療后，患者ALT 水平明顯下降，且至隨訪結(jié)束時(shí)，有58.3%的患者ALT 水平恢復(fù)正常，這證明SGLT2 抑制劑對阻止患者發(fā)生脂肪性肝炎和肝臟纖維化的進(jìn)展有一定好處。研究表明[26-29]，肝臟脂肪的減少與使用SGLT2 抑制劑治療后血糖控制或體重的改善有關(guān)。然而，也研究認(rèn)為[30]，即使在降糖或減肥效果不佳的患者中，SGLT2 抑制劑也能降低患者ALT 水平，這意味著ALT 的降低機(jī)制可能與體重變化或HbA1c 水平的變化無關(guān)。Kim KS等[31]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑對降低AST 水平也有一定效果，但下降幅度較小，考慮原因可能是AST指標(biāo)易受其他因素影響。Xing B 等[32]對SGLT2 抑制劑改善MAFLD 合并T2DM 患者肝功能的原因進(jìn)行了推測，其認(rèn)為可能與SGLT2 改善了患者胰島素抵抗、增加胰高血糖素水平、調(diào)節(jié)血脂水平、提高酮體代謝及降低了炎癥標(biāo)志物和氧化應(yīng)激有關(guān)。總體而言，SGLT2 抑制劑可以改善或阻止T2DM 患者M(jìn)AFLD 的進(jìn)展，但由于SGLT2 抑制劑上市時(shí)間較短，還需要大量相關(guān)研究證實(shí)。

1.6 TZDs 類藥物 TZDs 類藥物是一類降糖藥物，可激活過氧化物酶體增殖劑，從而降低機(jī)體游離脂肪酸（freefattyacid，F(xiàn)FA）水平，減少肝臟內(nèi)FFA 的蓄積。FFA 的減少可以增強(qiáng)骨骼肌和肝臟的胰島素敏感性，從而改善胰島素抵抗。目前TZDs 類藥物主要有羅格列酮和吡格列酮[33]。Ratziu V 等[34]將63 例MAFLD 患者分為羅格列酮組與安慰劑組，結(jié)果表明與安慰劑組相比，羅格列酮組患者ALT 水平明顯下降，且超過30%的患者肝臟脂肪變性好轉(zhuǎn)；但隨訪發(fā)現(xiàn)停用羅格列酮4 個(gè)月后，患者ALT 水平恢復(fù)至治療前水平。Cusi K 等[35]研究也發(fā)現(xiàn)，MAFLD 合并T2DM 患者接受吡格列酮治療18 個(gè)月后，其肝纖維化進(jìn)展明顯減輕，而停用吡格列酮治療12 個(gè)月后，患者肝酶水平逐步恢復(fù)至治療前。以上研究結(jié)果表明，TZDs 治療可減少M(fèi)AFLD 合并T2DM 患者肝臟FFA、改善肝臟脂肪變性及肝功能，但停用TZDs 類藥物后，可能會(huì)增加患者脂肪性肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。TZDs 類藥物也存在一定安全性問題，如體重增加、液體潴留、癌癥發(fā)生和骨折等，這限制了其臨床應(yīng)用[36]。但基于吡格列酮治療在組織學(xué)上的改善，美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）指南建議，吡格列酮可以考慮用于活檢證實(shí)的MAFLD 患者[11，13]。然而，由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)評估該患者群體的長期療效和安全性，TZDs 的使用仍受到一定限制[37]。

2 總結(jié)

隨著人們生活水平的提高，T2DM 確診患者越來越多，而T2DM 和MAFLD 常常同時(shí)存在。當(dāng)T2DM 與MAFLD 并存時(shí)，肝纖維化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而由MAFLD 引起的終末期肝病會(huì)成為肝移植的主要適應(yīng)證。對于MAFLD 合并T2DM患者來說，抗糖尿病藥物是管理這兩種疾病狀態(tài)的一種治療選擇。二甲雙胍對緩解肝臟脂肪變性無明顯影響，但其可降低MAFLD 合并T2DM 患者的死亡率。磺脲類藥物、DPP-4 抑制劑對改善肝臟脂肪變性的作用尚有爭議。GLP-1r、SGLT2 抑制劑可能具有限制肝臟纖維化的作用，但相關(guān)研究較少，仍有待臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。TZDs 類藥物在減少肝臟脂肪蓄積、降低T2DM 患者肝硬化的發(fā)病率方面有一定的效果，但停藥后易復(fù)發(fā)且副作用多。總的來說，大多數(shù)降糖藥物有降低患者體質(zhì)量、改善肝功能的作用，但是對MAFLD 組織學(xué)的改善及長期療效尚不明確。期待未來有更多關(guān)于降糖藥物對MAFLD合并T2DM 患者肝臟脂肪變性方面的深入研究。