哮喘與腸道菌群失調機制及治療研究

謝英姿，隆紅艷

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210000；2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇 南京 210000）

哮喘（asthma）是全球最常見的慢性呼吸系統疾病之一，屬Ⅰ型超敏反應性疾病，由特應性個體接觸過敏原后誘導肥大細胞、嗜堿性粒細胞脫顆粒，使之釋放前列腺素、組胺和白三烯等活性介質，引發支氣管痙攣和肺通氣障礙，臨床表現為反復發作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀，并伴有氣道高反應性、可變的氣流受限和氣道重塑[1]。流行病學調查顯示[2]，我國哮喘總患病率為2.32%，尤其兒童哮喘的患病率呈顯著上升趨勢，哮喘的反復發作嚴重影響兒童健康。隨著臨床對哮喘發病機制的不斷研究，哮喘與腸道菌群失調的關系逐漸成為臨床關注的熱點。本文就肺-腸軸與哮喘的關聯性、腸道菌群及其代謝產物失調導致哮喘發生的機制、益生菌對哮喘的預防和治療作用進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 肺-腸軸與哮喘的關聯性

人體腸道每立方厘米管腔內含有10 萬～1000億個細菌，是細菌定植最密集的器官。健康人體腸道菌群分布有序，而哮喘患者及哮喘易感人群普遍存在腸道菌群的失調。研究表明[3，4]，生命早期腸道菌群的失調可能是哮喘患病風險增加的關鍵因素。Stokholm J 等[5]對690 名1 歲齡兒童糞便樣品中最常見的20 種微生物進行豐度檢測，結果發現哮喘患病風險增加與韋榮氏球菌屬（Veillonella）的豐度升高有關。Demirci M 等[6]在92 例哮喘兒童和88 名健康兒童的糞便樣本中分離出細菌DNA，發現與健康對照組相比，哮喘組的嗜黏蛋白阿克曼菌（A.muciniphila）和普氏棲糞桿菌（F.prausnitzii）的豐度均減少，并指出二者可能通過誘導抗炎細胞因子IL-10 產生以及抑制IL-12 等促炎細胞因子的分泌，從而抑制哮喘的炎癥反應。

腸道菌群已被證明通過腸道菌群和肺之間的交互作用影響肺部免疫，并且腸道菌群的種類和其代謝產物的改變與免疫、炎癥以及肺部疾病的發展密切相關，這被稱為肺-腸軸[7]。而肺-腸軸的生理基礎是肺與大腸相同的組織胚胎學起源，且均具有典型的黏膜結構、同屬于公共黏膜免疫系統等，因此可受到相似致病因素的影響，即當組織病變時，可通過黏膜免疫影響到另一組織。而腸道菌群及其代謝產物被認為可能是肺-腸軸聯系的物質基礎[8]。腸道菌群及其代謝產物與宿主免疫之間的相互作用在哮喘發病及調控中扮演重要角色。值得注意的是，肺-腸軸是肺和腸道之間的雙向通訊樞紐，當肺部發生炎癥時，肺-腸軸也可以引起腸道菌群及其代謝產物的變化[9]。

2 腸道菌群及其代謝產物失調導致哮喘發生的機制

2.1 腸道菌群通過T 細胞影響哮喘的機制 哮喘發生的免疫學機制是Th 細胞分化障礙，導致Th1/Th2、調節T 細胞（Treg）/Th17 分化失衡。有研究發現[10]，生命早期的腸道菌群定植能夠促使腸道樹突狀細胞將微生物抗原從腸道轉運到胸腺，進而誘導T 細胞的增殖。

部分腸道菌群能夠直接對宿主免疫產生重要影響，這與哮喘的發生、發展有關。Mazmanian SK 等[11]研究發現，在小鼠腸道中定植的脆弱擬桿菌表面的莢膜多糖A（PSA）由腸樹突狀細胞呈遞激活CD4+T細胞，并能夠調節Th1/Th2 免疫反應，而PSA 突變的脆弱擬桿菌并沒有這些免疫調節功能。Ivanov II等[12]研究發現，附著在小鼠回腸黏膜上的分節絲狀菌（SFB）能夠誘導CD4+T 細胞分泌IL-17 和IL-22，且能夠促使CD4+T 細胞分化為Th17 細胞。該機制不僅限于特定的腸道菌群，生命早期持續豐富的微生物環境暴露也能夠預防哮喘的發生發展。Qian LJ等[13]研究發現，相較于無特定病原體（SPF）小鼠，普通環境下生長的小鼠成年后腸道微生物群具有多樣性，且血清中IFN-γ 水平和IFN-γ/IL-4 比率較高，能夠誘導Th0 向Th1 分化，從而調節Th1/Th2 平衡，并預防氣道炎癥的發生。由此可見，腸道菌群能夠通過調節T 淋巴細胞的分化發育和功能，調節宿主免疫功能，進而避免或者減少哮喘的發生、發展。

2.2 腸道菌群代謝產物通過T 細胞影響哮喘的機制腸道菌群也可通過其代謝產物短鏈脂肪酸（SCFA）來影響哮喘的發展[14]。SCFA 是腸道菌群發酵膳食纖維的終產物，可調節T 淋巴細胞功能，其中含量最高的是乙酸、丙酸和丁酸。Chiu CY 等[15]研究發現，哮喘患兒糞便中丁酸水平降低，且丁酸與血清IgE水平呈負相關，這與產生丁酸的細菌（Faecalibacterium、Roseburia spp.）減少有關[16]。Roduit C 等[17]對301 名1 歲兒童的糞便樣本中的SCFA 水平進行研究發現，丁酸和丙酸水平較高的兒童，其患哮喘及變應性鼻炎等疾病的可能性更低，考慮原因為丙酸能通過增加Treg 細胞數量和調節Treg 細胞功能來預防過敏性氣道疾病的發生。此外，SCFA 可通過在上皮細胞和免疫細胞的表面上結合G 蛋白偶聯受體（GPCR），或通過抑制組蛋白脫乙酰基酶（HDAC）來影響T 細胞發育和分化，進而影響哮喘的發生、發展[18,19]。此外，有研究發現[20，21]，SCFA 在不同細胞因子環境中影響CD4+細胞向Th1、Th2 或Th17 細胞的發育和分化，且SCFAs 可通過抑制HDAC 和調節mTOR-S6K 通路來誘導Treg 細胞增殖和分化。

2.3 腸道菌群通過黏膜免疫影響哮喘的機制 當腸道菌群失調時，致病菌可作為免疫刺激物通過上皮屏障進入腸道，由吞噬細胞將抗原呈遞給T 細胞，激活Th2 免疫反應，進而誘發過敏或哮喘[22，23]。而益生菌可通過活化腸道上皮細胞中的樹突狀細胞以及巨噬細胞，誘導巨噬細胞分泌TGF-β、IL-10 等抗炎因子，并誘導樹突狀細胞分泌IL-12、IL-10 等細胞因子，促進T 淋巴細胞的分化和成熟，從而調節Th17/Tregs、Th1/Th2 平衡和增加免疫球蛋白（IgA）的含量[24]。研究表明[25，26]，乳酸桿菌可增加IgA 含量，提升腸道粘膜免疫力，降低炎癥因子水平，從而預防哮喘等變應性疾病的發生。

3 益生菌對哮喘的預防和治療作用

吸入性糖皮質激素是治療哮喘最常用的藥物，然而長期吸入激素類藥物對支氣管哮喘兒童的生長發育有一定影響。益生菌制劑作為一種安全性較高的藥物，可通過改善腸道通透性、調節血脂、增強機體免疫力等多種機制對哮喘起到預防和改善作用[27]。

益生菌主要包括乳酸菌（厚壁菌門、乳酸桿菌目、乳桿菌屬、鏈球菌屬、腸球菌）、放線菌（雙歧桿菌目、雙歧桿菌屬）和非致病性大腸桿菌，目前在預防和治療哮喘中最有前景的是乳桿菌屬的益生菌[28]。Cabana MD 等[29]研究發現，在哮喘易感的嬰兒出生后6 個月內，觀察組每天給予1010CFU 的鼠李糖乳桿菌GG（LGG）和225 mg 膳食纖維，而對照組只給予325 mg 膳食纖維，經過6 年的隨訪發現對照組哮喘發病率為17.4%，而觀察組哮喘發病率僅為9.7%。Huang CF 等[30]研究發現，160 例6～18 歲哮喘兒童隨機接受副干酪乳桿菌、發酵干酪乳桿菌治療3 個月后的兒童哮喘嚴重程度評分及IgE 水平低于安慰劑組。益生菌緩解哮喘癥狀和調節免疫中的作用可能是通過T 淋巴細胞介導的，有研究表明[31]，給哮喘模型小鼠每周4 次補充1010CFU 的李糖乳桿菌GR-1（LGR-1），并持續喂養6 周，結果證實LGR-1 可以通過降低小鼠血清中的嗜酸性粒細胞調控Th1/Th2 平衡，從而緩解哮喘模型小鼠的過敏性癥狀。Wu CT 等[32]也在哮喘小鼠模型中得出同樣結論，LGG 可降低氣道高反應性，顯著減少支氣管肺泡灌洗液、血清炎癥細胞浸潤和Th2 細胞因子的數量。總之，益生菌在輔助治療及預防哮喘發生、發展過程中具有積極促進作用。

4 總結

腸道菌群與哮喘發生、發展有著密切的聯系。但目前關于腸道菌群影響哮喘的機制復雜，仍尚未完全闡明，主要認為與機體免疫耐受、黏膜免疫及通過其代謝產物短鏈脂肪酸影響哮喘的發生、發展。而益生菌在腸道內的大量繁衍，可調節紊亂的腸道菌群結構并提高機體的免疫能力，進而幫助恢復健康水平。因此，益生菌干預措施在哮喘的預防及治療中具有重要作用。