橋本甲狀腺炎的病因和治療研究進展

王 蘋

天津醫科大學總醫院內分泌代謝科，天津市 300052

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)是世界上碘充足地區最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，女性是男性的15～20倍。其原因被認為是遺傳易感性和環境因素的組合，導致免疫耐受性喪失，從而導致甲狀腺組織的自身免疫攻擊和疾病的出現。HT的表現為從存在甲狀腺抗體但甲狀腺功能正常，到一過性甲狀腺功能亢進，亞臨床甲狀腺功能減退或明顯的甲狀腺功能減退，伴有或不伴有甲狀腺腫形式多樣。而治療從單純的激素替代，到近年來針對病因及發病機制的各種生物和基因治療、免疫調節治療、營養治療或中醫藥治療都有了明顯的進展。

1 HT的風險因素

1.1 遺傳因素 目前流行病學研究表明HT具有遺傳易感性，如患者的親屬中也多發此病。一項以病例對照和家庭為基礎的研究發現HLAeB 46:01基因與HT的發生有關，此外還有諸如CTLA-4、PTPN22、CD14、CD40和IL2R基因的單核苷酸多態性的免疫調節基因已被證明參與HT發病[1]。鑒于硒蛋白在甲狀腺激素脫碘過程中起重要作用，研究中發現HT易感性與硒蛋白S基因啟動子區多態性有關[2]。

1.2 環境誘因 有了HT發生的先天易感因素，環境因素也發揮了重要作用。環境中腸道菌群的失衡、微量元素的含量、病毒感染以及生活習慣等都與橋本甲狀腺炎的發病密切相關。

1.2.1 腸道菌群：甲狀腺和腸道有一個共同的胚胎起源，多項研究表明甲狀腺—腸道軸對甲狀腺功能有利弊雙重影響。腸道微生物群失調會破壞腸道屏障并增加腸道通透性，從而使抗原進入循環并激活免疫系統；循環中的抗體可能與細菌抗原發生反應，增強炎癥小體的激活；另外短鏈脂肪酸、膳食纖維、共生菌發酵的代謝物可能參與了免疫調節。薈萃分析顯示，HT患者的腸道菌群豐富度更高，這可能與腸道細菌過度生長有關；而乳桿菌、雙歧桿菌等有益菌的比例顯著降低。一些腸道菌群與TPOAb呈有意義的相關性[3]。同樣HT患者體內抗體和甲狀腺激素水平的升高可能會影響和改變腸道菌群的組成和數量[4]。

1.2.2 微量元素：甲狀腺含有最高濃度的硒，如谷胱甘肽過氧化物酶、硒蛋白P等。通過硒刺激調節細胞的活性，阻止IL-2的釋放，進而抑制T細胞和B淋巴細胞產生針對甲狀腺的抗體。Treg細胞是控制免疫反應關鍵細胞亞群，動物實驗研究發現，硒上調了小鼠脾臟Treg細胞，減少了甲狀腺淋巴細胞浸潤；一項國內試驗也得出類似結論，硒補充可能通過提高抗氧化活性和上調激活的Treg細胞，對甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能產生有益的影響[5]。

碘攝入不足與過量均會引起甲狀腺的病變，研究表明飲食中過量的碘可能決定易感個體的HT發作。一項意大利研究顯示，在碘缺乏地區進行碘預防觀察期間，抗甲狀腺抗體的發生率增加1倍，HT的發生率增加4倍[6]。有中國的流行病統計，輕度缺碘地區0.3%的患者存在自身免疫性甲狀腺炎，而碘攝入量過多的患者中有1.3%存在自身免疫性甲狀腺炎[7]。維生素D可能在HT中發揮作用，傅莉萍等[8]發現維生素D可以通過下調 IL-17、上調 IL10 影響 Th17/Treg 平衡，從而降低橋本甲狀腺炎患者抗體滴度。最近有薈萃分析顯示補充維生素D 6個月后，TgAb、TPOAb水平顯著降低[9]。HT患者的血清維生素D水平較低，是不是與甲減的代謝變化有關需要進一步研究。

1.2.3 藥物：使用IFN-α可能引起誘發HT，有研究顯示甲狀腺細胞體外暴露于IFN-α的后可導致致病性甲狀腺球蛋白肽的釋放，而產生細胞毒性。另外酪氨酸激酶抑制劑與HT發病同樣具有相關性[10]。

1.2.4 其他：病毒感染如丙型肝炎病毒、人類皰疹病毒6都可能與自身抗原之間存在分子模擬機制，引起HT的惡化[11]。日常生活方式同樣影響HT發生，吸煙和酒精在HT發病機制中的作用仍有爭議，目前尚無明確的證據。另外，情緒和應激可能通過皮質醇對免疫細胞產生影響。

1.3 表觀遺傳學因素 目前的研究表明，遺傳和環境因素通過調節表觀遺傳因子協同作用決定HT。HT相關的表觀遺傳因子很多，比如通過甲基化、組蛋白修飾和通過非編碼RNA的RNA干擾表觀遺傳修飾，進而增加遺傳易感個體HT的發生。證據表明，女性在HT中的優勢可能是由于X染色體失活，這被認為是一個主要的表觀遺傳特征[12]。

2 HT的免疫機制

HT病理特征主要是淋巴細胞浸潤，尤其是T細胞浸潤和濾泡破壞以及實質的萎縮。細胞免疫和體液免疫與HT的發病機制有關。

2.1 體液免疫 研究表明HT發病的一個重要機制是B細胞的功能改變與自身抗體的形成。60%～80%的HT患者TgAb陽性，90%～95%TPOAb陽性。

2.2 細胞免疫 T細胞功能障礙與針對甲狀腺組織的免疫穩態的破壞有關。其中Treg在預防自身免疫中作用重要，研究表明，HT患者的Treg降低[13]。

2.3 甲狀腺細胞損傷 在甲狀腺細胞損傷方面，細胞因子和趨化因子起著關鍵作用，它們能夠刺激甲狀腺細胞自身釋放促炎介質，從而放大和延續自身免疫反應。IFN-γ依賴性趨化因子可被視為甲狀腺炎癥的標志物，可導致甲狀腺功能減退和甲狀腺破壞，其阻斷途徑為新療法研究提供了方向。有研究表明在HT患者中外周免疫耐受的PD-1/PDL1通路被激活，但可能沒有達到抑制疾病進展的程度，這同樣可能指導我們新治療研究[10]。

3 HT的治療

目前HT的治療有一定的被動性，臨床上當患者甲狀腺功能正常，僅有TGAb和TPOAb升高時，如無臨床癥狀，則不予干預，定期復查甲功即可。當患者出現甲減時，給予補充左旋甲狀腺激素替代治療。盡管糾正到甲功正常，許多HT患者仍有一些非特異性癥狀，如慢性疲勞、皮膚干燥、脫發、慢性易怒和緊張、軀體焦慮，進而反復就醫，不僅增加了經濟和醫療負擔，也使患者生活質量嚴重下降。隨著對橋本甲狀腺炎誘因及機制的研究深入，治療也從單純的甲減替代治療，向降低甲狀腺抗體滴度、抑制自身免疫過程的方向轉換。

3.1 替代治療 HT治療的主要目的是控制甲狀腺功能減退，目前比較常用的是口服合成激素左旋甲狀腺素，以糾正甲狀腺激素水平，改善臨床癥狀，但其不能治愈疾病。臨床中對于治療亞臨床甲減老年HT患者的風險和收益關系值得深入研究；同時考慮到吸收不良患者及其他藥物干擾，通過調整藥物劑型等制定個性化治療方案，以獲得穩定和持久的甲狀腺正常功能狀態。但臨床有部分患者雖然接受激素替代治療甲狀腺功能恢復正常，但癥狀仍持續存在。這種持續的癥狀被認為與自身免疫有關，而不是與甲狀腺功能減退有關[14]，所以對抑制自身免疫過程本身值得探索。

3.2 免疫調節治療

3.2.1 常規替代治療的同時采用糖皮質激素治療橋本甲狀腺炎能夠快速改善癥狀及體征。但是糖皮質激素的副作用往往受到質疑。國內有研究局部應用激素注射能有效控制甲狀腺免疫反應，使患者甲狀腺明顯縮小，且 TPOAb、TgAb明顯降低[15]。短期使用口服甲潑尼龍可能對IgG4亞組HT有長期的收益。

3.2.2 二甲雙胍作為臨床應用最廣泛的降糖藥，其保護心臟和腎臟、抗增殖、抗纖維化和抗氧化等降糖以外的作用逐漸被發現，研究表明，二甲雙胍干預自身免疫性疾病的多種免疫病理機制，如Th17/Treg細胞平衡、自身抗體產生、巨噬細胞極化、細胞因子合成等[16]。甲狀腺功能減退和TSH水平高是HT最常見的表現，胰島素抵抗是甲狀腺功能減退的危險因素之一。薈萃分析發現二甲雙胍可以降低HT患者的自身免疫抗體水平，尤其是TPOAb，同時可以降低TSH水平和HOMA-IR水平[17]。目前臨床上能降低HT患者自身抗體水平的藥物很少，因此，二甲雙胍對HT的治療作用值得期待。

3.2.3 一項研究趨化因子受體拮抗劑 AMD3100 治療 NOD.H-2(h4)小鼠發現，該藥能降低小鼠血清甲狀腺抗體水平，減少淋巴細胞浸潤，這提示趨化因子軸上可能存在治療HT的新靶點[18]。近年來 miRNA 成為自身免疫疾病中的研究熱點，魏軍平等[19]推測部分 miRNA 會影響鈉碘轉運體的表達及功能。微量元素硒的缺乏和病毒的感染都會導致 miRNA 表達異常，而參與橋本甲狀腺炎發生，未來無論是橋本甲狀腺炎的診斷還是治療miRNA 都將發揮重要作用。Treg、Th17 細胞在橋氏甲狀腺炎中發揮了重要作用，調節這些細胞及細胞因子的表達介導作用可能成為新的治療靶點。

3.3 營養治療

3.3.1 腸道菌群：共生菌群在我們的生理過程中發揮著重要作用，影響著黏膜先天免疫和適應性免疫以及宿主的代謝，包括碳水化合物的消化和發酵、維生素的合成、激素的產生和分泌、次生膽汁酸的合成、微量營養素的吸收，包括鐵、鋅、碘，進而直接影響甲狀腺功能。大量證據表明腸道失調、細菌過度生長和腸道通透性增加有利于HT的發展[20]。因此，未來通過益生菌或糞便微生物群移植逆轉宿主免疫系統紊亂有望成為治療HT的新靶點。

3.3.2 維生素D：研究發現，維生素D受體在免疫細胞上表達，可以調節免疫細胞的增殖和分化，導致甲狀腺損傷，維生素D已被證明與甲狀腺疾病有關。大量研究證明，HT患者普遍缺乏維生素D，維生素D與HT的發生和發展有關，補充維生素D有助于緩解HT狀況。有研究表明，補充維生素D可降低HT患者的TGAb和TPOAb滴度，如果患者服用維生素D3，且治療時間為>3個月，效果會增強[9]。維生素D作為一種免疫調節激素，已成為研究的熱點。由于體內的維生素D水平受多種因素影響，維生素D在什么水平可以改善HT患者的病情這個問題值得探討。

3.3.3 微量元素：某些微量營養素(包括鐵、硒和碘)水平低與甲狀腺功能障礙之間存在著明顯的聯系。微量營養素缺乏與較低的生活質量有關，并產生各種副作用，包括疲勞、虛弱、頭痛、頭暈或呼吸短促等。中國南京的一項研究，在未使用左甲狀腺素替代的HT患者中，硒補充與TPOAb、TGAb和TSH水平的降低有關；并推測硒水平低于120μg/L的HT患者可能容易受到硒補充的有益效果[5]。適當的硒攝入還可以預防碘的不良影響。鐵狀態的改善亦與甲狀腺功能的改善有關。這些微量元素基本上可從食物中獲取，基于此，就需要建立健康的飲食習慣，這樣不僅可以改善營養狀況，對HT癥狀的減輕也是有益的。

3.4 手術治療 手術在HT的治療上很少首選，除非無創干預效果欠佳，比如局部嚴重的壓迫癥狀體征，甲狀腺結節的惡性轉化，甲狀腺腫大的美容要求等。有研究表明，對于有嚴重橋本相關癥狀的患者，如果這些癥狀不能通過適當的激素替代治療緩解，甲狀腺全切除術可改善患者的生活質量和疲勞程度，并伴隨著血清TPOAb的消除。考慮血清TPOAb可能導致與其他組織的交叉反應。TPOAb的清除可能與其他免疫介質的減少同時發生[21]。

3.5 中醫治療 針刺可以減輕甲狀腺疾病患者的癥狀，改善甲狀腺疾病患者的相關生物標志物。藥物穿刺(一種新的針刺療法)可以調節Th1/Th2細胞因子的失衡，有助于抑制自身免疫反應，在一定程度上糾正免疫功能障礙。近期國內開展的幾項研究，如針刺治療育齡期女性橋本病及生育改善療效的隨機對照研究[22]，針灸治療橋本甲狀腺炎隨機對照試驗的研究方案[23]，希望能得到更可靠的證據，并闡明針灸治療HT的價值。

中藥方劑提倡辨證論治的原則，中醫各家按照患者臨床癥狀進行分型論治、分期論治或自擬方，對HT的治療各不相同，均取得了不錯的效果。在長期的中醫實踐中，夏枯草(PV)的抗炎作用已經得到認可。有研究表明，PV顯著降低了TPOAb和TGAb的滴度[24]，PV可能主要通過TNF信號通路、MAPK信號通路和PI3K-Akt信號通路對HT起作用。我們期待更多的大規模循證醫學證據證明中醫組方的治療價值，為HT治療提供新的思路。

3.6 生活方式和健康教育的作用 隨著現代人們生活節奏的加快，頻繁地食用高熱量、高脂肪、高蛋白質、高鹽糖、低纖維的加工食品和快餐已經成為主流。這種飲食方式可能通過增加炎癥和改變免疫平衡和腸道微生物組成直接增加HT的風險，或通過增加脂肪和肥胖間接增加HT的風險。美國的一項針對HT的飲食和生活方式改善計劃，發現通過減少動物蛋白和脂肪的攝入量，增加植物性食物的攝入量，患者的癥狀和生活質量得到改善，部分患者的激素替代劑量進一步減少，HT的整體免疫和炎癥反應受到調節，而且沒有嚴重副作用[25]。臨床中除叮囑患者定期隨訪調整藥物劑量外，指導患者進行生活方式調整和飲食、睡眠、情緒調節管理，配合運動鍛煉都有利于HT的高質量治療。

HT可能是一種比通常認識到的更復雜的多免疫性疾病，導致甲狀腺自身免疫反應和疾病開始的機制仍不清楚。在精準醫療的新時代，通過對遺傳因素、環境誘因及自身免疫攻擊的途徑等深入探索，發現新的治療靶點是合適的。根據患者的個人特征，在獲得生化甲狀腺功能正常狀態的同時，提供包括免疫調節、營養補充、中醫藥及生活方式指導等多方面個性化治療，以期提高HT患者的生活質量。