變態反應性支氣管肺曲霉病的病理生理學因素探討與臨床展望

韋人瑜

廣西南寧市社會福利醫院內科 530000

變態反應性支氣管肺曲霉病(ABPA)是一種臨床較為常見的支氣管真菌疾病，其發病主要是因曲霉菌感染導致肺部組織發生過敏反應性所致[1]。近幾年，隨著臨床廣泛使用免疫抑制劑、抗菌藥物、化療藥物等，ABPA的發病率也呈逐年升高趨勢，現已成為誘發免疫抑制人群、危重病患者等死亡的主要原因之一[2]。相關研究表明，在ABPA患兒中，先天性黏液稠厚癥、哮喘的發病率可達11%、0.25%～0.80%，在ABPA患者中，肺囊性纖維化、哮喘的發病率可達1%～15%、2%～32%，嚴重影響ABPA患病人群的生活質量及生命安全[3]。在ABPA發病、進展的過程中，曲霉菌孢子吸入支氣管部位，形成菌絲，可誘導機體細胞免疫(Th2CD4+)、體液免疫(IgE、IgG抗體)產生免疫應答反應，從而促進組織損傷，出現膿痰、發熱、胸痛等一系列的病理癥狀[4]?，F階段，臨床在診斷ABPA時需要與臨床癥狀、影像學、生化標準相結合，且存在一定的誤診率，同時診斷時期晚、治療不合理也可造成嚴重后果，如氣道破壞、肺纖維化等[5]。

1 病理生理學

現階段，臨床對ABPA的發病機制尚未完全明確。在ABPA發病過程中，其主要涉及超敏反應(Ⅰ型、Ⅲ型)，血清免疫球蛋白E(IgE)、免疫球蛋白G(IgG)、總IgE水平可所隨著嗜酸粒細胞量(外周血、痰)的增多而升高，引發支氣管痙攣、氣道損傷，促進腺體分泌等，進而出現支氣管擴張(中心性)、肺纖維化等病理變化[6]。此外，曲霉菌可通過釋放各種蛋白，以加快機體各種促炎因子合成、分泌，從而加重機體的炎癥反應損傷，同時各種蛋白還可直接對氣道內皮細胞產生損傷，促進其凋亡[7]。雖然目前關于ABPA的病機知之甚少，而曲霉的暴露率與ABPA發病、嚴重程度的關系已被研究明確，但相關研究表明，在未患ABPA的人群中也存在經曲霉菌皮膚實驗，其結果呈陽性的現象，因此臨床僅采用經曲霉菌皮膚實驗無法準確判斷人體是否患有ABPA，同時患者也可能存在其他真菌因素敏感的情況[8]。由此可見，ABPA的病因、病機多種多樣。

1.1 環境 對于先天性黏液稠厚癥患者來說，其肺部的分泌物較為黏稠，進而可影響黏液的清除，易堵塞人的呼吸通道，其還可預激活支氣管上皮，同時在上皮病變部位，曲霉菌可通過分泌蛋白分解酶，刺激內皮、上皮細胞合成，釋放炎性因子(白細胞介素-6、白細胞介素-8等)，有利于為煙曲霉侵入呼吸道提供良好的環境，從而易發生ABPA[9]。此外，經影像學檢查，支氣管的受損程度與嗜酸粒細胞、中性粒細胞數量(痰中)有密切關系[10]。

1.2 基因 ABPA的發病機制可與某些基因有密切關系，如人類白細胞抗原DR(HLA-DR)、發生基因突變的囊性纖維化跨膜電導調節因子(CFTR)[11]。相關研究表明，HLA-DR2、HLA-DR5可影響ABPA的易感性，其中HLA-DR2等位基因可對機體產生保護性作用，特別是明顯降低DQB1×0201基因攜帶者發生ABPA的可能性；與非真菌變應性哮喘患者、一般人群相比，ABPA患者CFTR基因發生突變的概率較高[12]。此外，研究也顯示，ABPA發病可與IL-4α受體基因多態性相關。

1.3 Th2細胞 ABPA發病期間，CD4+Th2細胞可激活淋巴細胞產生應答反應。Th2細胞途徑可受曲霉菌的刺激而激活，進而釋放免疫球蛋白、特異性細胞因子(白細胞介素-4、白細胞介素-5、白細胞介素-13)，引發過敏性炎癥，隨著病情的進展，機體呈現以Th2細胞反應為主，使得Th2細胞反應、Thl細胞反應失衡，從而誘導ABPA發生[13]。

2 臨床分期及診斷

2.1 臨床分期 ABPA多發于患有哮喘、肺囊性纖維化等基礎病的兒童和青年，其臨床表現多為咳嗽、喘息等無特異性癥狀，而對于典型患者，在咳嗽時可咳出支氣管樹狀痰栓，且在咳出痰栓后，其支氣管痙攣癥狀可獲得有效緩解，此外，對于多數患者還可伴有結膜炎、過敏性皮炎等其他變態反應[14]。ABPA也表現為無特異性體征，在疾病發作時，肺部可伴有濕啰音，對于肺實變或纖維化患者，在其吸氣末時可伴有裂帛音。參照Patterson臨床分期的相關標準，ABPA可分為纖維化期、復發加重期、急性期、糖皮質激素依賴期、緩解期[15]。在原分期的基礎上，ABPA專家組(2013年，國際人類和動物真菌學會)更新了臨床分期的標準：(1)無癥狀期(0期)。既往無ABPA史，具備ABPA標準，哮喘控制良好。(2)急性期(1期)。既往無ABPA史，具備ABPA標準，哮喘控制不佳。1a期：具備支氣管鏡表現，肺部伴有黏液嵌塞癥狀；1b期：均無1a期表現。(3)好轉期(2期)。哮喘控制良好，臨床癥狀、影像學表現改善，且治療2個月后與治療前相比，血清總IgE水平下降水平高于25%。(4)復發加重期(3期)。肺部影響、臨床癥狀惡化，且復發后與復發前相比，血清總IgE水平升高水平高于25%。(5)緩解期(4期)。臨床癥狀、影像學表現在停用激素后改善，且血清總IgE水平(新基線)波動范圍低于50%，并持續時間>6個月。(6)治療依賴期(5a期)?；颊卟∏樵谕Ｖ怪委熀蟀肽陜龋瑥桶l2次以上，或影像學表現、臨床癥狀、免疫學指標在使用相關藥物(唑類抗真菌、激素)期間加重。激素依賴性哮喘期(5b期)。肺部影像、血清總IgE得以控制，但難治性哮喘控制需予以激素。(7)晚期(6期)。出現并發癥(Ⅱ型呼吸衰竭、肺心病)，且肺組織影像呈現肺纖維化[16]。

2.2 診斷標準 在1977年，ABPA常用的主要診斷標準煙曲霉沉淀素陽性；肺部浸潤影；血清總IgE水平升高；哮喘病史等，次要標準是咳棕色黏液痰；痰培養煙曲菌陽性等。而在1991年，Greenberger等[17]綜合了疾病相關指標(臨床特點、免疫學、影像學等)進行修訂了診斷標準，其主要包括ABPA-SB(血清總IgE水平增高、哮喘病史、中心型支氣管擴張等)、ABPA-S(肺部浸潤影、哮喘病史、血清總IgE水平增高等)、附加表現(煙曲霉沉淀素陽性、咳棕色黏液痰等)。但具備一定的問題：血清總IgE水平的臨界值未統一；各項指標重要程度相同；外周血嗜酸粒細胞在部分患者中數量升高不顯著；部分患者的影像學表現無中心型支氣管擴張。2013年，ABPA更新了診斷標準，其主要包括必要條件(血清總IgE水平升高，曲霉特異性IgE水平升高等)、易患因素(囊性纖維化、支氣管哮喘等)、其他標準(ABPA肺部影像改變、外周血嗜酸粒細胞在未使用激素時升高等)等。

3 實驗室及輔助檢查

在ABPA患者進行實驗室檢查時，外周血、血清中的相關指標(煙曲霉特異性IgE和IgG抗體、血清總IgE水平、血清沉淀素、外周血嗜酸粒細胞等)水平可升高。在應用糖皮質激素治療時，ABPA患者的嗜酸粒細胞計數、血清總IgE水平可恢復正常，氣道變態反應癥狀可得到減輕，故其均可作為反映預后狀態的敏感指標。在ABPA診斷中，應用曲霉抗原試驗(速發型、遲發型)可表現出較高的敏感性。同時，ABPA診斷也可通過煙曲霉陽性(痰培養)予以支持。此外，ABPA可通過對血清、支氣管沖洗液實施G試驗(對1,3-β-D葡聚糖檢測)及GM試驗(對半乳甘露聚糖檢測)，從而得出診斷結果，其輔助檢查的方法有肺功能、影像學、支氣管鏡檢查等[18]。哮喘患者多會伴有肺功能及組織損傷癥狀，其發生的主要原因是ABPA的漏診、誤診?，F階段，相關研究顯示，在早期診斷ABPA中，應用rASPf抗原對受檢者的血清rASPf-sIgE進行測定，在判斷其是否患病中可發揮重要作用，且具備較高的準確度、敏感性及特異性，診斷效能較好。

4 ABPA治療

在ABPA中，患者的治療方案需要依據實驗室檢查、臨床分期、影像學檢查、肺功能及個體條件等進行制定，以為實現早期診斷、氣道內曲霉菌清除、減輕臨床癥狀、降低復發率、肺功能恢復等目標，避免患者發展為不可逆性病變?，F階段，臨床抑制氣道的炎癥、免疫反應主要采用的基本治療藥物為糖皮質激素，而ABPA便屬于該類疾病，因此臨床治療ABPA便可以應用糖皮質激素、抗真菌藥物聯用的方案。目前，在臨床針對ABPA的治療中，患者的治療方案也是日益更新。對于部分反復發作的患者，控制臨床癥狀、降低復發率可能需要較長期地應用糖皮質激素。肖幸幸等[19]通過研究ABPA應用奧馬珠單抗治療對患者產生的效果影響，其研究結果表明奧馬珠單抗可有效緩解ABPA患者的臨床癥狀，改善肺功能，提高生活質量，提高臨床療效。于芬芳等[20]通過研究ABPA應用類固醇激素聯合抗真菌藥物治療對患者產生的作用，其研究結果顯示，類固醇激素聯合抗真菌藥物治療可有效緩解ABPA患者的臨床癥狀，改善肺功能，減少激素使用，且療效顯著。同時ABPA患者還可通過使用脫離過敏原、增強免疫力及對癥治療進行減輕病情，改善預后。

5 總結及展望

ABPA是一種常見的炎癥性肺部疾病，其主要臨床特征是曲霉菌寄生于機體的支氣管內，并引發變態反應，且多發于潛在肺部疾病患者(哮喘、肺囊性纖維化等)。目前，因臨床對ABPA的認知尚不充足，使得患者很難得到早期診斷結果及及時有效的治療措施，從而易引發不可逆性損害(肺組織纖維化等)，造成較為嚴重的后果?；蛞赘行浴⒔M織環境、基因間相互作用、機體免疫反應等因素均是誘發機體發生ABPA的主要原因。ABPA的診斷標準、臨床分期、輔助檢查等隨著醫療技術計設備的進步也在不斷更新，以有利于更及時有效地認識、診斷及治療患者，改善其生活質量，保障其生命安全?，F階段，對于ABPA明確診斷并確診的患者，主要是通過應用糖皮質激素聯合抗真菌等治療措施進行干預患者恢復，改善患者的臨床癥狀，滅殺煙曲菌(寄生于氣道內)，進而達到提高治療效果的作用。近幾年，盡管曲霉菌感染的發病率呈逐年升高趨勢，但我們相信只要臨床醫師足夠認識、重視ABPA，可以早期診斷，及時合理用藥，便可改善預后，降低病死率。