內蒙古自治區疑似預防接種異常反應監測及建立

李東穎，閆紹宏，田曉靈，雷 霞

（1.包頭醫學院公共衛生學院，內蒙古 包頭 014000；2.內蒙古綜合疾病預防控制中心傳防二所，內蒙古 呼和浩特 010000）

疑似預防接種異常反應（adverse events following immunization，AEFI）發生率是評價疫苗安全性的重要參考依據，根據《全國疑似預防接種異常反應監測方案》要求，以市級為單位AEFI 報告發生率＞1/10000，且48 h 報告率、48 h 調查率、調查表及時報告率、AEFI 分類率5 項指標＞90%，個案調查表完整率＞100%，則認為該市AEFI 監測系統敏感性良好。按照嚴重程度分類，AEFI 分為非嚴重AEFI與嚴重AEFI。AEFI 監測工作的意義在于能夠及時發現AEFI 信號，以便發現后早報告、早處置、早救治，降低嚴重或死亡病例的發生。AEFI 監測是保證預防接種安全性的重要手段，有助于維護免疫規劃的信譽[1]。為維護公眾對免疫規劃的信譽，許多國家均建立了疫苗安全監測系統，我國于2008 年建立了被動監測系統[2，3]。加強AEFI 的監測工作，掌握AEFI 的最新動態，采取及時有效的針對性措施，對維護公眾安全具有重大意義。對于機體而言，疫苗屬于異物，在接種時疫苗的使用方法、質量問題、個體因素等都會對機體產生影響，而機體在獲得免疫的同時難免會發生AEFI。AEFI 監測工作一方面可以彌補疫苗上市前研究的不足，一方面可以發現疫苗安全問題，開展風險效益評估。對于AEFI，尤其是嚴重的AEFI，處理是否得當關乎著整個免疫規劃項目的開展，未能及時處理將會給整個免疫規劃項目地開展帶來重重阻礙，如大眾對疫苗安全性失去信心，導致疫苗接種率下降，不排除傳染病會再次流行。根據既往AEFI 監測數據可以估算AEFI 發生率，可以科學評價預防接種的風險，其對于制定免疫規劃策略、AEFI 的鑒定和補償提供參考依據，對保障公眾健康和維護社會穩定具有重要意義。因此，為了更好地了解AEFI 監測系統的敏感性、監測情況與我區疫苗的安全性，加強AEFI 處置能力，本文根據AEFI 發生的原因及分類，分析全區AEFI 監測相關的政策、體系建立、AEFI 監測的現狀，并提出存在的問題及建議。

1 AEFI 發生的原因

1.1 疫苗的質量問題 首先是疫苗的固有特性：疫苗是具有生物活性的基于蛋白質的生物制品，疫苗中的這些成分對受種者都是異己物質，可能會導致發熱、局部硬結、局部紅腫等一般反應；其次是疫苗制造中的提純工藝：疫苗制造成成品前會經過菌種或病毒的選擇、培養、滅活、濃縮、配苗等一系列工藝，以及制造過程中污染雜菌、致病菌，這些都與AEFI的發生息息相關。一支可以進行接種的疫苗除了有一些生物活性的物質，還會存在防腐劑、佐劑、滅活劑、穩定劑，而含附加劑的疫苗可能會引起變態反應。

1.2 疫苗使用中的問題 ①疫苗運輸或貯藏不當：疫苗運輸過程中可能會出現冷鏈系統問題，疫苗安瓿瓶有裂隙、破損或開啟后超1 h 未使用，可能會直接導致受種者出現AEFI；疫苗如果長時間暴露在陽光下，可能會引起疫苗變性、使用效果差，并且會加重AEFI；疫苗在給受種者注射前未充分搖勻，使接種前的疫苗濃度不均勻，這通常會導致受種者的局部反應加劇或出現無菌性膿腫[4]。②接種對象選擇不當：每種疫苗都有相應的受種群體，接種對象選擇不當可能會發生AEFI，如超過規定年齡則不宜接種，防止出現AEFI。③疫苗禁忌證控制不當：在特殊狀態下或某種疾病的發病期，受種者接種疫苗會增加AEFI 發生的概率。因此，在受種者接種疫苗前，必須仔細詢問核對病史、既往史、過敏史等。④受種者個體因素：受種者健康、免疫功能、精神因素與AEFI的發生也息息相關，如重度營養不良、消耗性疾病的恢復期、體質過度虛弱、精神異常等因素均有可能增加AEFI 的發生概率。⑤其他因素：如天氣原因、接種時間、其他藥物作用均與AEFI 的發生相關。

2 AEFI 的分類

《全國疑似預防接種異常反應監測方案》[5]對AEFI 進行了統一的分類，按照其發生的原因分為以下5 類：①不良反應：合格的疫苗在實施規范接種后，發生的與預防接種目的無關或意外的有害反應，包括一般反應和異常反應，其中一般反應為在預防接種后發生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，對機體只會造成一過性生理功能障礙的反應，主要有發熱和局部紅腫，同時可能伴有全身不適、倦怠、食欲不振、乏力等綜合癥狀；異常反應為合格的疫苗在實施規范接種過程中或者實施規范接種后，造成受種者機體組織器官、功能損害，相關各方均無過錯的藥品不良反應。②疫苗質量事故：由于疫苗質量不合格，接種后造成受種者機體組織器官、功能損害。③接種事故：由于在預防接種實施過程中違反預防接種工作規范、免疫程序、疫苗使用指導原則、接種方案，造成受種者機體組織器官、功能損害。④偶合癥：受種者在接種時正處于某種疾病的潛伏期或者前驅期，接種后巧合發病。⑤心因性反應：在預防接種實施過程中或接種后，因受種者心理因素發生的個體或者群體的反應。

3 AEFI 監測系統的建立

1968 年世界衛生組織（WHO）開展了AEFI 監測項目，1999 年成立了全球疫苗安全咨詢委員會，對可能產生全球影響的疫苗安全問題及時采取有效措施，避免產生后續的負面影響[6]。由于不同國家的疾病流行趨勢、社會文化背景、衛生保健制度、藥品監管流程等皆有不同程度的差別，AEFI 監測工作的實施也存在差異。大部分國家采取被動監測系統，少數國家已經開始采取主動監測。1980 年，我國在北京、上海、等省區試點建立了AEFI 監測系統[7]，同年3 月，我國疾病預防控制中心篩選了全國10 個省作為AEFI 被動監測試點[8]。2007 年8 月，我國疾病預防控制中心利用AEFI 信息系統，對河北武安、黑龍江道里、上海長寧、江蘇丹陽、廣東瑞州5 個縣開展了AEFI 密集監測，取得了良好的檢測效果，并逐步推廣至全國[9]。2008 年，我國擴大了國家免疫規劃疫苗，兒童接種的疫苗種類和數量大幅上漲，因此對接種疫苗后的監測工作提出了更高的要求。

2008 年5 月，內蒙古自治區根據《內蒙古自治區預防接種異常反應監測工作方案》，在盟市、旗縣區開展AEFI 監測，以便更系統、深入地開展AEFI監測工作。通過建立旗縣級AEFI 監測點達到如下目的：①建立全區AEFI 監測系統，提高預防接種異常反應監測工作質量；②開展AEFI 的系統規范監測，掌握全區AEFI 發生率，評價全區國家免疲規劃疫苗及其它疫苗的安全性，為國家擴大免疫規劃策略的制定提供依據；③及時發現預防接種實施差錯，改善預防接種服務質量。2012 年年末，全區旗縣已全部開通AEFI 監測系統。2015 年1 月1 日，我國將疑似預防接種信息管理系統（Adverse Events Following Immunization Information Management System，AEFIIMS）納入了NIP-IMS，改用VPN 內網登錄，同年報告縣覆蓋率達到100%的省份由19 個增加至22 個[10]。內蒙古自治區全區受人口、自然環境、地域影響，AEFI 監測工作開始較晚，全區自2009 年開始AEFI 監測工作，目前已經開展十余年，系統功能日益完善，運行情況與監測質量也逐漸提高。由于全區東西跨度較大，AEFI 監測工作呈現出東西差異，全區西部地區AEFI 監測工作稍顯落后，這一直是全區AEFI 監測工作的需加強的重點部分。目前，全區每年至少舉辦兩期AEFI 管理培訓，各盟市與旗縣區均參與培訓，盟市或旗縣區疾控中心培訓后，負責培訓全部鄉鎮和村級預防接種工作人員，使得各級疾控、防保機構AEFI 工作人員專業技能不斷提高。全區每月對全區AEFI 監測及處理情況進行總結、分析，并向衛生廳及盟市衛生局、各級疾控中心報告。自2008 年開展AEFI 監測工作以來，全區AEFI報告總例數呈穩中上升趨勢，是各旗縣區不斷加強改善AEFI 監測的結果。目前，我國AEFI 監測采用的是被動監測，由接種單位上報，雖然AEFI 數據真實可靠，但是被動監測的報告形式無法保障病例報告的及時性，除此以外還存在漏報的可能。

4 AEFI 監測相關政策

1980 年國家衛生部頒布了《預防接種后異常反應和事故的處理試行辦法》，在監測處理各省（市）AEFI 方面發揮了重要作用。2005 年國家衛生部根據《中華人民共和國傳染病管理辦法》《疫苗流通和預防接種管理辦法》和《預防接種工作規范》等法律法規制定了《預防接種異常反應鑒定管理辦法》。2008 年內蒙古自治區綜合疾病預防控制中心下發了《內蒙古自治區預防接種異常反應監測方案》（試行），針對全區AEFI 監測工作做出系統的規定。2010 年內蒙古自治區印發了《關于成立內蒙古自治區疾病預防控制中心預防接種異常反應調查診斷專家組的通知》，專家組由流行病學、臨床醫學、藥學專家等方面專家組成。同年6 月，國家衛生部和國家食品藥品監督管理局根據《中華人民共和國傳染病防治法》《中華人民共和國藥品管理法》《疫苗流通和預防接種管理條例》《突發公共衛生事件應急條例》等法律法規，聯合制定下發了《全國疑似預防接種異常反應監測方案》，對AEFI 監測工作做出了明確的規范與要求，為系統開展我國AEFI 監測工作奠定了基礎。2012 年，內蒙古自治區人民政府印發了《內蒙古自治區預防接種異常反應補償辦法（試行）》，對出現AEFI 后需要予以補償的問題做出明確的規定。2019 年，第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十一次會議通過了《中華人民共和國疫苗管理法》，該法則涵蓋了從疫苗上市前的研制注冊、疫苗接種以及疫苗接種后的異常反應監測、疫苗上市后的管理保障監督等方面都做了明確要求[11]。同年，內蒙古衛健委下發了《內蒙古自治區預防接種異常反應基礎保險補償實施方案（2019—2020 年）》。

2019 年全區根據《中華人民共和國疫苗管理法》相關規定下發《內蒙古自治區預防接種異常反應基礎保險補償實施方案》，對全區因接種疫苗出現AEFI 需要予以補償的方式做出了改變。2015-2018年因接種第一類疫苗引起的AEFI 補償費用來源于自治區財政部門、預防接種工作經費中安排；因接種第二類疫苗引起AEFI 補償費用由相關的疫苗生產企業承擔。旗縣級衛生行政部門負責本行政區域內AEFI 補償的日常工作。自2019 年起全區AEFI 病例納入商業保險，中國人民財產保險股份有限公司內蒙古自治區分公司負責全區第一類疫苗基礎保險的承保、理賠及后續服務等相關工作。因接種第二類疫苗引起預防接種異常反應需要對受種者予以補償，補償費用仍然由相關疫苗生產企業承擔。《中華人民共和國疫苗管理法》中規定，我國實施疫苗責任強制保險制度，二類疫苗在北京也被要求實行強制保險制度。目前全區正在大規模進行預防接種的新冠病毒疫苗實行的也是強制保險制度，疫苗企業按規定對受種者投保，由于疫苗問題對受種者造成損害的，保險公司對受眾者在責任限額內予以賠付。對于AEFI，《中華人民共和國疫苗管理法》鼓勵國家通過商業保險的形式來解決出現AEFI 需要對其進行補償的問題，這樣能夠使受種者獲得補償的途徑更加方便快捷。對疫苗企業來說，實行保險制度的補償方式更加合理，使疫苗企業有更多的人力、物力投入到疫苗的研發工作中。毋庸置疑，全區對于一類疫苗實行強制保險制度，是目前解決AEFI 最好的方式。AEFI 的認定由調查診斷與鑒定兩部分組成，主要參考依據是《預防接種異常反應鑒定辦法》。各級疾控中心調查診斷專家組負責調查診斷，醫療機構、接種單位在接到AEFI 報告，第一時間向縣級衛生部門、藥品監督部門報告情況。專家組在接到AEFI 的報告根據各項法律法規、受種者臨床表現、醫學檢查結果以及疫苗質量評估報告，做出明確診斷，并于10 d內將結果報給藥品監督部門及衛生行政部門。鑒定主要由醫學會負責，受種者在接到調查診斷后存在異議可在2 個月內向市級醫學會申請鑒定，如對醫學會鑒定結果仍存在異議，可在半個月內向省級醫學會申請再次鑒定。

5 全區AEFI 監測現狀

2008 年全區僅通過中國免疫規劃監測信息管理系統報告了18 例病例，2009 年全區開始使用中國免疫規劃信息管理系統開始AEFI 監測工作，報告AEFI 病例增至212 例。由于在2010 年以前國家并未出臺AEFI 補償方案，致使基層人員在是否上報AEFI 時采取猶豫態度，阻礙了AEFI 監測工作的發展[12]。2009-2011 年報告縣覆蓋率分別為33.66%、73.27%和80.20%，呈現逐年增加趨勢。從疫苗種類分析，2009-2011 年分別報告了16、26、33 種[13]。從48 h 報告、調查率來看，2010 年與2011 年48 h 報告率未達到90%的要求，其余均達到了國家要求[14]。2009 年10 月開始在全區進行大范圍的甲型H1N1流感疫苗接種，并對接種數據和AEFI 報告個案進行監測[15]。2010 年報告AEFI 發生率為3.74/10 萬劑，低于同年我國、美國AEFI 發生率，說明全區AEFI 監測靈敏度有待提高。2010 年全區將乙型腦炎疫苗納入國家擴大免疫規劃，因接種乙腦疫苗發生并報告AEFI 242 例，報告發生率為12.79/10 萬劑，低于全國水平的17.01/10 萬劑[16]。2009-2011 年分別報告了212、431、594 例病例，2015 年報告了2381 例，全區監測敏感性不斷在提高[17]。2014 年，為了促進全區免疫規劃工作良性發展，內蒙古自治區黨委首次將免疫規劃預防接種工作納入自治區黨委對各盟市衛生工作考核中，AEFI 管理工作也得到大力發展[18]。

6 加強全區AEFI 監測工作的建議

建立AEFI 監測系統、加強AEFI 監測工作，對于AEFI 的發現、調查、處理、評價是具有重要意義的。內蒙古自治區由于東西跨度較大，各地區受人口、地域、經濟文化影響，各盟市AEFI 監測工作的進展都存在差異，使得一些盟市報告例數較少。根據全區的實際情況，加強AEFI 監測工作需做好以下工作：①加強培訓宣傳，提高公眾對AEFI 的認知度。做好AEFI 的宣傳是提高AEFI 監測工作的關鍵，通過宣傳工作使管理層提高對AEFI 的認知，其次才能使社會各界提高對AEFI 的認知度，正確認識AEFI，避免負面報道。領導者與管理層通過培訓逐步提高預防接種相關工作人員以及AEFI 監測人員的能力，增加報告的主動性；②根據最新發布的各項法律法規有利政策，全面推薦AEFI 監測工作，同時還要爭取更多有利有效政策，積極促進AEFI 監測工作發展。全區疾控中心并未對AEFI 監測工作設置專職管理人員[19]，大多是一人負責多模塊工作，因此在實施AEFI 監測工作時更加力不從心。爭取有效政策可為疾控中心免疫規劃工作爭取更多的人力、物力；③結合現有的管理方式與實際情況，積極探索更有效的管理方式。監管部門對開展AEFI 監測工作的首要要求是“自覺、積極、主動”。基層接種監測單位的態度決定著AEFI 監測工作的發展，要貫徹實施監管部門對監測單位的要求，避免出現漏報、避重就輕、象征性填報等現象[20]。汲取已經開展主動監測省份的經驗，對比主動監測與被動監測的利于弊。同時，可將主動監測與被動監測相結合，在被動監測的方式上加以改良[21]；④增加AEFI 監測工作的管理經費，尤其是探索設置AEFI 監測專項經費機制，對于完成指標的盟市、旗縣予以獎勵，提高相關工作人員報告AEFI 個案的積極性；⑤充分利用AEFI 監測數據，及時分析處理評價總結，為今后預防接種、AEFI 監測工作提供理論依據；⑥針對全區二類疫苗的補償，盡可能也納入疫苗責任強制保險制度，并建議設立保險協會作為中間協商機構，可在一定程度上保護受種者與疫苗企業的利益。