中醫藥防治胃癌化療所致外周神經毒性的研究進展

高瑞華，楊先玉

1.江西中醫藥大學，江西 南昌 330004；2.江西中醫藥大學附屬醫院，江西 南昌 330006

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，國際癌癥研究機構統計數據顯示［1］，2012 年全球胃癌發病約95.1 萬例，死亡約72.3 萬例，中國胃癌的發病數和死亡數約占全球的50%，胃癌死亡人數高居全球首位［2］。我國胃癌篩查體系尚不完善且胃癌早期發病比較隱匿，診斷率低，很多患者就診時已經錯過了最佳治療時機，只能選擇胃癌根治術聯合化療。該方案可有效延長患者生存期，但化療藥物毒性比較大，特別是化療所致外周神經毒性。中醫藥是祖國醫學的瑰寶，在防治癌癥的外周神經毒性中發揮著獨特的作用。現將近年來中醫藥防治胃癌化療所致外周神經毒性的進展綜述如下。

1 胃癌化療所致外周神經毒性中醫概述

外周神經毒性是指抗腫瘤藥物等導致外周神經功能紊亂所表現出來的癥狀和化療所致的體征［3］，主要表現為四肢末端冰冷、麻木、刺痛、遇冷加重等感覺異常和障礙，甚至出現肌無力、震顫麻痹等運動神經功能障礙。癥狀較輕者給予藥物治療可繼續化療，重者則放棄化療。易致胃癌外周神經毒性常見的化療藥物有：鉑類（特別是奧沙利鉑和順鉑）、紫杉醇類。奧沙利鉑和紫杉醇的神經系統毒性是劑量限制性，外周神經毒性限制了最佳劑量的使用，嚴重影響患者的生活質量。

1.1 外周神經毒性中醫研究

中醫古籍中沒有外周神經毒性的明確記載，很多中醫專家和學者根據外周神經毒性的臨床表現，將外周神經毒性歸于中醫的“痹癥”“血痹”“麻木”“痿證”等范疇。中醫古籍中有相關的記載，《素問》曰：“血凝于膚者，為痹”；《靈樞》曰：“邪如于陰，則為血痹”；《金匱要略》曰：“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀”。汪機《醫學原理》提出血虛不能榮養筋脈，以致筋脈隧澀，故而出現麻木。

1.2 胃癌外周神經毒性病因病機

中醫認為“正氣存內，邪不可干”“邪氣所湊，其氣必虛”。胃癌發病根本原因為正氣不足，癌毒內生，因虛致癌。部分醫者認為化療藥物為大毒之品，極易損傷陽氣，造成機體元陽虧損，溫煦不足，推動無力，陽氣不能達于四肢而致外周神經毒性［4］。部分醫者認為胃癌患者陽氣虧虛，血液瘀滯不能抵至四肢而致外周神經毒性。沈克平等［5］提出“有瘤體必虛，有虛必健脾”的觀點，術后脾虛更甚，化療損傷正氣，氣血生化乏源，腎虛致手腳冰冷，病機為脾腎兩虛。張巧麗等［6］提出外周神經毒性與藥物寒熱屬性有關，認為奧沙利鉑和紫杉醇屬于寒性藥物，使用這兩種藥物導致寒邪進體，寒凝絡阻、血不榮筋，最終形成外周神經毒性。還有研究者認為“脾胃為后天之本”“氣血生化之源”，胃癌患者因長期腫瘤消耗、手術和化療藥物的損傷導致脾胃功能受損，氣血生化無源，肢體末端氣血不榮不通而出現外周神經毒性。

2 中醫藥防治胃癌外周神經毒性

2.1 中醫內治湯劑

現代中醫根據胃癌外周神經毒性的病因，結合臨床經驗或適當化裁經典方劑或自擬方藥，采用益氣養血、溫陽通絡、健脾祛濕、活血化瘀等方法治療。

2.1.1 溫經通絡法王建冰等［7］使用溫經通絡湯治療奧沙利鉑外周神經毒性，治療組34 例（胃癌10 例）在化療周期開始前1 天開始服用溫經通絡湯，直至化療結束。結果顯示治療組外周神經毒性發生率與對照組比較有統計學意義（P<0.05），表明溫經通絡方可以降低胃癌患者奧沙利鉑的外周神經毒性發生率。

2.1.2 益氣活血通絡法現代藥理學研究證實，補陽還五湯能增加局部血液循環灌注，增加細胞的變形能力，提高外周組織耐缺氧能力，加快修復和傳導功能［8］。楊兵等［9］用補陽還五湯加味治療奧沙利鉑外周神經毒性，將胃腸腫瘤使用奧沙利鉑化療37 例（胃癌10 例）作為治療組，每日一劑服用補陽還五湯。結果顯示治療組外周神經毒性的總發生率為42.1%，對照組為72.2%，差異有統計學意義。張振等［10］用補陽還五湯治療紫杉醇外周神經毒性，44 名惡性腫瘤患者（胃癌17 例）為治療組，每個周期化療前一天開始口服補陽還五湯膏劑。結果顯示治療組外周神經毒性發生率為18.2%，對照組為34.9%；KPS 評分治療組用藥前后差異有統計學意義。以上研究證實補陽還五湯對奧沙利鉑治療胃癌引起的外周神經毒性有療效，對紫杉醇治療胃癌引起的外周神經毒性亦有療效。

2.1.3 助陽散寒、活血行氣法胃癌發病多因正氣虧虛，化療進展為氣血兩虛，寒邪外襲，凝滯絡脈，經脈失濡養，出現了外周神經毒性。童洪亮［11］使用救生湯加味防治奧沙利鉑導致的外周神經毒性，治療組54 名惡性腫瘤患者（胃癌9 例）加味救生湯煎服。結果顯示治療組發生率為59.3%，對照組為78.5%；TCSS 評分治療組低于對照組，差異有統計學意義。研究證實救生湯對防治奧沙利鉑治療胃癌出現的外周神經毒性有明顯作用。

2.1.4 和中益氣、滲濕利脾養胃法胃癌患者氣滯血瘀交結于胃，根治術使脾胃失和，胃氣虧虛，化療藥物藥性峻烈，精氣虧虛更甚。李彥麗［12］通過大劑量的參苓白術散防治胃癌術后的外周神經毒性，治療組38 例胃癌根治術后患者化療開始（化療方案為FOLFOX4）每日服參苓白術散1 劑，結果顯示外周神經毒性發生率顯著低于對照組，治療組KPS 積分明顯高于治療前。研究證實大劑量的參苓白術散可以防治胃癌術后的外周神經毒性。

2.1.5 益氣溫經、和血通痹法許煒茹等［13］認為外周神經毒性早期屬于中醫的“麻木”“血痹”范疇，后期屬于“痿證”的范疇，她使用黃芪桂枝五物湯治療胃癌使用奧沙利鉑的外周神經毒性中辨證為氣虛血瘀癥型。治療組39 例（胃癌9 例）化療開始后每日口服1 劑黃芪桂枝五物湯，結果顯示治療組總有效率為71.79%，明顯高于對照組48.72%。研究證實黃芪桂枝五物湯治療胃癌奧沙利鉑外周神經毒性氣虛血瘀證療效確切。

2.2 中成藥注射劑

中成藥注射劑適宜于因消化道反應不能或不宜口服情況，因配伍簡單、質控穩定被臨床醫者廣泛應用。

2.2.1 參麥注射液參麥注射液源于《癥因脈治》中的生脈飲，由人參、麥冬提純制備而成。主要作用為益氣固脫、養陰生津。參麥注射液中的人參皂苷、人參多糖、有機酸等有效成分與化療藥物合用時，有一定增效減毒作用。周月芬等［14］通過臨床試驗，發現參麥注射液雖不能降低胃癌術后外周神經毒性的總發生率，卻能減低奧沙利鉑外周神經毒性的毒性程度，改善血液黏稠度，保證化療順利進行。

2.2.2 銀杏注射液銀杏注射液主要成分為黃酮類，可以有效抑制神經細胞的凋亡［15］，保護損傷的感覺和運動神經元，促進神經功能恢復［16-17］。邢龍，布仁巴圖［18］將31 例消化道腫瘤患者（胃癌14 例）作為治療組，在化療過程中給予銀杏注射液，研究結果顯示胃癌患者外周神經毒性的發生率和Ⅲ度以上外周神經炎的發生率均明顯低于對照組。銀杏注射液能有效防治胃癌患者使用奧沙利鉑的外周神經毒性。

2.2.3 參附注射液參附注射液起源于參附湯，具有溫陽益氣、散寒止痛的功效。朱靜娟等［19］將胃腸道腫瘤患者40 例（胃癌10 例）為治療組，于化療開始第一天給予參附注射液，結果顯示治療組外周神經毒性的總發生率為45.0%，對照組為72.5%。研究表明，在化療期間聯用參附注射液可以降低胃癌外周神經毒性發生率，且沒有明顯毒副作用。

2.3 中醫外治

2.3.1 針刺美國胸科醫師學會推薦針灸用于改善周圍神經毒性的補充替代療法［20］。針刺治病主要通過針刺作用經絡腧穴，疏通經絡氣血，調節臟腑陰陽，達到治療疾病的目的［21］。閏巖等［22］通過對19 篇文獻的薈萃分析發現，針灸在治療胃癌的外周神經毒性總有效率、卡氏評分方面有明顯的優勢，證據推薦級別為中等；治療安全性高，僅有5 篇文獻報道了不良事件。閏巖等［22］發現穴位以足三里使用頻次最高，經絡以足陽明胃經使用頻次最高，合谷穴和曲池穴使用頻次較高，可以供醫者參考。

2.3.2 艾灸現代中醫理論證實，艾灸可穿透人體皮膚至較深軟組織而加速組織代謝、降低神經興奮性，利于局部神經修復。賀菊芳等［23］將50 例胃癌患者使用奧沙利鉑化療后作為治療組，在輸液同側的肢體部位上應用艾灸穴位治療，結果顯示艾灸對奧沙利鉑外周神經毒性分級、溫度感覺具有明顯減毒作用。研究證實穴位艾灸可以明顯減輕胃癌奧沙利鉑的外周神經毒性分級。

2.3.3 中藥浸泡、熏洗中藥浸泡、熏洗是中醫常用的兩種外治方法。“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳”。各醫家選擇合適的方藥制成水劑，浸泡或熏洗患處，通過透皮吸收原理，使藥物直達病所。一般以活血化瘀、溫經散寒、通絡止痛為原則，或采用經典方劑或采用自擬方，均取得較好的臨床效果。

2.3.4 其他中藥外治除上述方法還有如竹藥罐、中藥膏劑涂抹、中藥熱奄包、艾鹽包熱熨、穴位注射等方法，也有相關文獻證實可防治胃癌外周神經毒性。

3 結語與展望

胃癌外周神經毒性是劑量限制性，因此影響了化療藥物的使用進程，降低了患者生活質量。西醫對于外周神經毒性的發生機制不明確，治療也比較局限。中醫將該病歸屬于痹癥，研究證實中醫藥可以預防和治療胃癌外周神經毒性，加快外周神經修復，且經濟安全，無副作用。但仍存在不少問題，如缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究；研究大部分為療效研究，只有極少數進行病理研究和動物實驗研究；研究沒有統一的評價標準；研究多數針對某一藥物所致的外周神經毒性，基本上沒有針對某一疾病或者某一證型，沒有體現中醫整體辯證的特點等。

中醫藥在防治胃癌化療所致外周神經毒性方面有獨特的優勢，效果明顯，擁有廣闊的前景，需要我們結合現代醫學進一步挖掘和創新，立足患者需求，立足辨證論治，研究出簡單、方便、廉價、有效的方案來造福廣大胃癌患者。