宮腔粘連發病機制的研究進展

李東駿,孫江川,朱軼*

（1.重慶醫科大學，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 400016）

宮腔粘連(Intrauterine adhesion，IUA）是指各種原因導致子宮內膜基底層受損，宮腔出現閉塞、粘連所致的一系列臨床綜合征[1]，其中反復流產和刮宮術被認為是導致IUA的最主要危險因素，表現為月經紊亂、繼發性閉經、不孕及復發性流產等。近幾年來宮腔粘連的發病率不斷增長，宮腔粘連已成為女性繼發性不孕癥的第二大病因[2-3]。目前宮腔粘連的發病機制尚不完全明確，關于發病機制的假說，如纖維細胞增生活躍學說、雌激素學說、干細胞增殖分化異常學說等為多數學者所認可。

一、纖維細胞增生活躍學說

（一）轉化生長因子（TGF-β）概述

人類的轉化生長因子β家族(TGFβs)存在三種高度同源的亞型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1被廣泛認為是纖維化的核心成分。TGF-β1在人體以及動物大多數細胞中都有表達，已有大量的實驗證實TGF-β1是肺、腎、肝、心臟等多器官纖維化的主要驅動因子[4-7]，而TGF-β1在宮腔粘連發病機制中的核心地位也逐漸得到更多的實驗支持。Xiang Xue等人通過臨床采集宮腔粘連患者子宮內膜樣本，證明了與正常子宮內膜相比，IUA患者子宮內膜中TGF-β1蛋白的表達顯著增加[8]。TGF-β1在宮腔粘連中的具體作用機制尚不明確，探索TGF-β1在宮腔粘連中的相關作用機制，通過抑制或阻斷其相關信號通路達到預防和治療宮腔粘連的效果是目前IUA的研究熱點之一。

（二）TGF-β/SMAD途徑

TGF-β/SMAD途徑在宮腔粘連發病機制中發揮著重要作用。Yigong Shi等人認為TGF-β1通過結合靶細胞表面II型TGF-β受體 (TGF-β RII)從而激活TGF-β1/SMAD信號通路實現生物學效應。TGF-β1與靶細胞表面TGF-βRII結合后，募集I型TGF-β受體 (TGF-β RI)形成復合物并使TGF-β RI磷酸化，活化的TGF-βI進一步使TGF-β受體特異性SMAD 蛋白(R-SMAD)即SMAD2和SMAD3蛋白磷酸化。磷酸化的R-SMAD再 與SMAD4(即co-SMAD)形成R-SMAD-co-SMAD異聚體復合物，在細胞核中與SMAD結合元件(SBE)結合到DNA序列來調節相關基因誘導纖維化[9]。SMAD6、SMAD7可抑制來自TGF-β家族的下游信號，達到負調節作用[10]。總體而言，經典的TGF-β/SMAD途徑可通過SMAD2、3、4、6、7等因子，最終結合到細胞核DNA序列，調節相關基因的轉錄和表達，發揮TGF-β的生物效應，促進子宮內膜纖維化，參與IUA發病。

（三）TGF-β與結締組織生長因子（CTGF/CCN2）

據研究報道，在宮腔粘連者的子宮內膜中TGF-β1和CTGF的表達明顯高于正常對照組[8]。并且TGF-β1可以通過CTGF/CCN2途徑誘導子宮內膜來源的成纖維細胞中膠原蛋白的產生，有可能參與宮腔粘連的形成[11]。TGF-β1/CTGF誘導IUA的具體機制目前仍不明確，還需進一步探索。

（四）TGF-β與基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）

MMP-9是研究最廣泛的被認為具有保護作用的纖維化降解因子。Cai等人研究顯示，與健康對照組相比，IUA患者子宮內膜組織中MMP-9的表達水平明顯較低。有另一研究表明，IUA未治療組宮腔粘連組織中MMP9的mRNA表達量與治療組相比顯著降低，而TGF-β1明顯升高[12-13]。可能是TGF-β1通過抑制MMP-9的表達和活性，干擾細胞外基質（ECM）的合成和降解，最終導致IUA的形成。MMP-9與TGF-β1兩者在組織纖維化方面的生理作用恰恰相反。

（五）其他信號通路調節異常

除了激活SMAD蛋白，有研究證明TGF-β還可以通過大量其他諸如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）、RHO、磷 脂 酰肌醇-3-羥激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）、細胞外信號調節激酶(ERK)及核因子-κB(NF-κB)等信號因子發揮生物學特性，最終影響宮腔粘連的發生發展[14-15]。總的來說，TGF-β致子宮內膜纖維化的信號通路較為復雜，不僅有經典的TGF-β/SMAD途徑和非經典途徑信號級聯的動態組合，并且受到其他信號通路的影響，多種因素共同作用發揮了促子宮內膜纖維化效應。

二、雌激素學說

雌激素對某些纖維化疾病可能有保護作用，在對人和大鼠宮腔粘連子宮內膜組織的研究表明，粘連組子宮內膜雌激素受體（ER）水平明顯高于對照組，并且重度粘連組子宮內膜ER的表達明顯高于輕中度粘連組，表明IUA的形成可能與ER的異常上調有關，而ER的異常上調可能是由于子宮內膜內缺乏雌激素所致[16]。Zhou等人對IUD術后患者分別予以4mg和9mg雌激素治療，最終發現兩組TGF-β1表達水平均下降，但4mg組TGF-β1表達水平下降更顯著[17]。這表明合適劑量的雌激素對治療IUA效果更好，至于為何高劑量雌激素治療IUA后TGF-β1下降水平反而不如小劑量理想，具體機制需要進一步的研究。

三、干細胞異常增殖分化理論

干細胞是一類具有增殖和多系分化潛能的細胞，在小鼠宮腔粘連模型中，實驗組與對照組分別靜脈注射異體骨髓源性干細胞或生理鹽水，結果顯示實驗組纖維化程度降低，妊娠及產崽數較對照組明顯增多，提示骨髓源性干細胞在IUA小鼠模型中具有修復作用[18-19]。而人體實驗中也有類似的結果，有研究表明IUA患者在接受干細胞移植療法后，干細胞除了分化為基質細胞、上皮細胞和內皮細胞外，干細胞還通過分泌營養因子刺激內源性細胞的血管生成和增殖，最終達到修復受損子宮內膜的作用[20]。骨髓干細胞移植改善子宮內膜修復維持的具體機制仍然未知，部分研究者認為子宮內膜中干細胞數量減少或分化異常可能是宮腔粘連的發病機制[21]。探索干細胞在IUA發生發展中的關鍵作用可以幫助我們揭示子宮內膜干細胞功能的調節及分化途徑。

四、血管生成學說

子宮內膜中VEGF可與血管內皮生長因子受體(VEGFRs)特異性結合，誘導子宮內膜纖維化[22]。VEGF的生物活性主要通過與VEGFR-2即激酶插入結構域受體(KDR)的競爭性結合來發揮生理作用[23-24]。有研究表明，在IUA患者的子宮內膜中發現KDR表達水平增加，并與IUA嚴重程度呈正相關。在沉默KDR后，KDR和血管內皮生長因子的表達下降，子宮內膜纖維化減少，最終減少了IUA的發生和發展[25]。這些實驗結果為促進子宮內膜修復，進一步治療宮腔粘連奠定了基礎，抗血管生成藥物可能成為防治宮腔粘連的方法之一。

五、神經反射學說

Asherman醫生于1948年首次提出神經反射學說，Asherman認為宮腔操作有可能通過神經反射導致子宮平滑肌強直收縮，引起宮腔生理性狹窄，持續性子宮肌肉強直收縮可使宮腔由生理性狹窄可轉變成器質性狹窄，進而導致閉經、月經過少等癥狀[1]。既往研究認為可能是因為宮頸處有豐富的神經分布，宮腔操作時通過神經反射導致持續性的子宮強直收縮，最終導致宮腔粘連。該學說在宮腔粘連發病機制的諸多學說中提出時間最早，但相關證明實驗文章年代久遠，近期相關實驗研究少，無法得到有效的實驗數據支撐。

六、結束語

近年來隨著臨床宮腔操作的增加及診斷技術的提高，宮腔粘連的發病率也不斷升高，給女性生殖力造成嚴重損害。但目前宮腔粘連病因不明，根據已有的研究，宮腔粘連涉及的機制繁多，發揮作用的信號通路復雜，極有可能是多因素多通道共同作用的結果，其中纖維化增生理論、干細胞異常增殖分化理論、雌激素學說等領域研究相對較多，支撐理論較豐富，占據主導地位，此外還有感染學說、神經反射學說、血管生成學說等共同組成了當前宮腔粘連可能的發病機制體系。隨著技術手段的進步，宮腔粘連發病機制將得到更加深入地研究，有望從理論上豐富宮腔粘連發病機制的探索，為臨床治療宮腔粘連提供新的思路與方法。