成纖維細胞生長因子23在代謝相關(guān)性疾病中的研究進展

高 菲，盧 宇，董書琴，楊 柳 (.大連醫(yī)科大學研究生培養(yǎng)基地 泰州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 泰州 5300 ；.泰州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 泰州 5300)

成纖維生長因子家族(FGFs)是一類調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細胞生長和分行的因子，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)發(fā)育可分為7個亞家族。其中FGF19亞家族(FGF19、FGF21和FGF23)可通過激活特殊的受體發(fā)揮激素樣的代謝調(diào)節(jié)作用，因此也被稱為內(nèi)分泌FGFs[1]。成纖維細胞生長因子 23(FGF23) 是FGF19亞家族的一員，主要參與調(diào)節(jié)磷酸鹽和維生素 D 代謝[2]，但近期研究發(fā)現(xiàn)FGF23與多種代謝性疾病關(guān)系密切，且有可能成為代謝性疾病防治的新靶點。現(xiàn)就FGF23對磷酸鹽代謝、腎臟疾病、胰島素抵抗、糖脂代謝及相關(guān)藥物治療等方面做簡要綜述，有助于了解FGF23在代謝相關(guān)性疾病中的作用及應用前景。

1 FGF23概述及作用機制

FGF23主要由骨細胞產(chǎn)生，作用于腎、腸和骨等多種組織和器官，通過調(diào)節(jié)腎臟和甲狀旁腺的功能，維持磷酸鹽和鈣的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)維生素D和糖脂代謝[2]。FGF23基因位于人類染色體 12p13 上，是一種由三個外顯子組成且全長32 kDa的糖蛋白(251 個氨基酸)，該糖蛋白由三個結(jié)構(gòu)域組成，前24個氨基酸為信號序列，中間155個氨基酸構(gòu)成核心的FGF同源結(jié)構(gòu)域，后72個氨基酸組成C-末端。N端包含成纖維生長因子受體(FGFR)結(jié)合域，C端結(jié)合其輔助受體 a-Klotho[3]。FGF23需要與單次跨膜糖蛋白α-Klotho作為共受體結(jié)合，二聚化后激活其同源FGFR，裝配在α-Klotho和FGFR1c之間形成的凹槽中，形成FGF23/FGFR/α-klotho復合物從而介導各種生理過程[4]。

2 FGF23代謝性疾病的相關(guān)性

2.1FGF23與磷酸鹽/維生素 D代謝：首先，F(xiàn)GF23可促進尿磷酸鹽的排泄，降低血磷水平。在腎臟，F(xiàn)GF23通過與腎近端小管細胞表面的II型磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白NaPi-II 結(jié)合，降低其表達，減少腎近端小管對磷酸鹽的重吸收，增加尿磷酸鹽排泄[5]。其次，F(xiàn)GF23可通過反饋性抑制活性維生素D[1,25(OH)D3]水平，減少腸道磷酸鹽吸收而降低血磷酸鹽水平。1,25(OH)D3與維生素D受體(VDR)的結(jié)合會導致VDR與類維生素X受體(RXR)異源二聚化，該復合物與靶基因啟動子中的維生素D敏感元件(VDRE)結(jié)合,反式激活FGF23的5'區(qū)域，增加FGF23的表達。而過量的FGF23可反饋性的抑制腎小管中Cyp27b1[該蛋白編碼25(OH)D3-1α羥化酶]的表達，抑制25(OH)D3轉(zhuǎn)化為活性維生素D[1,25(OH)D3]；此外，F(xiàn)GF23還可增加Cyp24a1(該蛋白編碼24-羥化酶)的表達，促進25(OH)D3轉(zhuǎn)化為非活性維生素D[24,25(OH) D3][6]。再次，F(xiàn)GF23還可以反饋性抑制甲狀旁腺激素(PTH)的表達和分泌。PTH與細胞膜上的PTHR1受體結(jié)合，激活cAMP/PKA通路，一方面使核受體相關(guān)蛋白1(NURR1)的mRNA增加，直接增加FGF23的轉(zhuǎn)錄，另一方面抑制硬化蛋白(SOST)的表達，激活WNT信號通路間接增加FGF23的表達。而過量的FGF23可通過FGF23/FGFR/α-klotho復合物途徑或激活鈣調(diào)磷酸酶依賴的信號傳導途徑來抑制甲狀旁腺PTH的表達和分泌[7]。因此，F(xiàn)GF23，維生素D和PTH這三種調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝的關(guān)鍵激素通過負反饋回路協(xié)同作用來維持磷酸鹽體內(nèi)平衡。

2.2FGF23與腎臟疾病：大量研究[8-9]表明，早期慢性腎臟病(CKD)的患者可觀察到血清FGF23的過量表達。不管何為CKD潛在的病因，CKD進展的特征是功能性腎單位數(shù)目逐漸減少。為保持磷酸鹽平衡，CKD患者可通過增加FGF23水平來補償腎單位數(shù)目的減少，使剩余腎單位代償性增加磷酸鹽排泄量[8]。當殘余腎單位不足以排泄所攝入的磷酸鹽時即進入失代償期，產(chǎn)生高磷血癥，這也是CKD最終導致礦物質(zhì)和骨骼相關(guān)疾病的原因。研究[9]發(fā)現(xiàn)CKD患者血漿中FGF23明顯升高，且FGF23水平與血磷、PTH水平呈正相關(guān)，與活性維生素D水平呈負相關(guān)。FGF23的增加和活性維生素D的降低都可以抑制α-Klotho的表達，特別是減少CKD患者甲狀旁腺組織α-Klotho的表達,而α-Klotho表達降低導致FGFR依賴性細胞內(nèi)信號的活化受到抑制，使得甲狀旁腺對FGF23產(chǎn)生“抵抗”，從而削弱了FGF23對PTH的抑制作用，因此在CKD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者中，PTH水平升高進一步促進FGF23的增加，最終導致FGF23抵抗以及α-Klotho對腎臟保護特性的喪失。腎臟對FGF23的反應降低可能會增加和/或延長餐后血液中磷酸鹽水平的升高，從而加劇CKD的礦物質(zhì)代謝異常，最終導致磷酸鹽穩(wěn)態(tài)受到破壞[10]。這表明血清FGF23的水平可能作為腎單位磷酸鹽排泄的替代物，從而評估腎臟損害的程度。因此，血清FGF23是一種潛在的早期評估殘存腎單位數(shù)目和腎損傷程度的新型生物學標記物。

2.3FGF23與糖代謝：新近研究發(fā)現(xiàn)FGF23參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的過程。Stan R.Ursem等[11]通過對糖耐量受損的維生素 D 缺乏患者及健康成年人的高胰島素-正葡萄糖鉗夾實驗發(fā)現(xiàn)，葡萄糖負荷可降低 FGF23 和磷酸鹽濃度，表明在葡萄糖負荷條件下骨組織可能通過交替分泌 FGF23 參與葡萄糖調(diào)節(jié)。此外，B?r 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠成骨肉瘤樣細胞(UMR106)中胰島素和胰島素樣生長因子(IGF-1)可通過PI3K/PKB/Akt/FOXO1通路來下調(diào)FGF23的產(chǎn)生。用鏈脲佐菌素(STZ)處理野生型小鼠，使其內(nèi)源性胰島素耗盡，來模擬糖尿病患者體內(nèi)高血糖狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)STZ處理后的小鼠體內(nèi)的血糖水平及FGF23水平明顯升高，而另一組每天注射胰島素的STZ小鼠血糖水平及FGF23水平無明顯變化，表明在小鼠中血糖升高可引起FGF23水平升高，而胰島素可通過PI3K/PKB/Akt/FOXO1通路來抑制FGF23的過度表達。有研究[13]表明高水平的葡萄糖可能導致晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成，而AGEs可以促進FGF23的產(chǎn)生，表明糖尿病患者葡萄糖水平的升高可能會導致體內(nèi)FGF23升高。總之，這些結(jié)果表明 FGF23 在葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，但其完整信號通路機制尚不明確。

2.4FGF23與脂質(zhì)代謝：肝臟組織和脂肪組織是脂質(zhì)代謝的核心組成部分，F(xiàn)GF23可以通過直接或間接方式調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。FGF23通過 ERK1/2 胞內(nèi)通路和 AMPK/乙酰輔酶α羧化酶軸作用于肝細胞和骨骼肌細胞，進而間接影響游離脂肪酸和脂質(zhì)的代謝過程[14-16]。研究[17]表明FGF23可直接與 FGF23-Klotho蛋白β-FGFR復合物中的膜結(jié)合輔因子Klotho蛋白的胞外域結(jié)合相互作用，激活FGFR底物2α，隨后誘導ERK1/2 和AMPK磷酸化。脂肪組織現(xiàn)已被認為是一種內(nèi)分泌組織，可以分泌多種因子，形成內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控能量代謝、炎性反應和血管功能等。如脂肪組織分泌的白細胞介素-6和腫瘤壞死因子α可直接刺激骨細胞分泌FGF23，也可以通過維生素D介導促進FGF23的生成[18]。瘦素也是由脂肪組織分泌的一種激素，研究發(fā)現(xiàn)瘦素可增加 FGF23的產(chǎn)生，并進一步調(diào)節(jié)糖、脂肪等能量代謝的過程[19]，可見FGF23與脂肪組織和能量代謝密切相關(guān)。

2.5FGF23與胰島素抵抗：胰島素抵抗是2型糖尿病的重要發(fā)病機制之一，導致胰島素抵抗的原因有很多，如長期高血糖、氧化應激以及炎性反應等。既往學者發(fā)現(xiàn)FGF23 在腎臟中的作用位點(即近曲小管中的 NaPi-II 協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白)與胰島素之間存在重疊，因此FGF23可能與胰島素抵抗及其相關(guān)的代謝過程有關(guān)。目前大部分研究表明FGF23水平與胰島素抵抗存在正相關(guān)。抵抗素是一種參與胰島素抵抗的關(guān)鍵肽，一項關(guān)于422例糖尿病患者抵抗素與血清FGF23相關(guān)性的研究[20]發(fā)現(xiàn)，在校正了影響FGF23水平的已知變量包括年齡、體重指數(shù)(BMI)和維生素D水平后，結(jié)果提示抵抗素與血清FGF23水平呈正相關(guān)，表明FGF23可能與抵抗素共同參與胰島素抵抗過程。在一項關(guān)于3～5期CKD患者的橫斷面研究[21]中發(fā)現(xiàn)，存在胰島素抵抗的CKD患者血清FGF23水平顯著升高(179.7 vs 109.6 pg/ml，P=0.03)，多元線性回歸分析顯示，在校正了PTH、eGFR和1,25(OH) D3 后，胰島素抵抗仍是血清FGF23水平升高的顯著風險因素。考慮到CKD人群本身對研究結(jié)果的限制，有研究者[22]將其研究的結(jié)果擴展至一般人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正了社會人口統(tǒng)計學和某些臨床變量后，在無 CKD 的受試者中FGF23與HOMA-IR 的正相關(guān)性仍然存在(P=0.08)。在2型糖尿病的患者中，急性高胰島素血癥會提高 FGF23水平，表明胰島素抵抗可能升高FGF23水平[23]。此外還有研究表明妊娠期糖尿病患者血清FGF23水平明顯升高，且與胰島素、HOMA-IR的水平均呈正相關(guān)(r=0.271；r=0.309，P<0.05)[24]。上述研究均提示FGF23水平的升高可能同時存在胰島素抵抗。

2.6FGF23與肥胖：肥胖是一種與胰島素抵抗密切相關(guān)的代謝性疾病，近年來研究[25]發(fā)現(xiàn)血清FGF23 濃度的升高與體重和脂肪含量的增加密切相關(guān)。在一項3 014例瑞典男性參與的研究[26]中發(fā)現(xiàn)，血清FGF23 濃度與體重呈顯著正相關(guān)(r=0.130，P<0.05)。而在接受了減肥手術(shù)(袖式胃切除術(shù))后的2型糖尿病患者中，術(shù)后體重的減輕伴隨著血FGF23濃度的下降[27]。此外，一項針對肥胖男性(平均 BMI 33.8 kg/m2)的研究[28]發(fā)現(xiàn)，減重20 kg可導致血FGF23水平下降 6.3 ng/ml。上述研究均表明高水平的血FGF23濃度可能導致體重增加。另一方面，F(xiàn)GF23與體脂的含量和分布也關(guān)系密切。通過對上海社區(qū)1 179人測定血清FGF23水平并且評估腹部脂肪分布后發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖者血清FGF23水平明顯高于非肥胖者，且FGF23是內(nèi)臟型肥胖的獨立危險因素。無論是在腹型肥胖、糖耐量正常或糖耐量偏高的受試者中，F(xiàn)GF23均與BMI呈正相關(guān)(r=0.125，P<0.01)，隨著FGF23水平的升高，發(fā)生腹型肥胖的風險顯著增加[29]。同期的另一項研究[30]也表明超重、肥胖和腹型肥胖患者的血清FGF23水平均明顯升高，腹型肥胖者尤為明顯。此外，F(xiàn)GF23水平升高與男性和絕經(jīng)后婦女的腹型肥胖獨立相關(guān)，且提示上述人群發(fā)生代謝性和心血管疾病的風險增加。

3 FGF23在代謝相關(guān)性疾病治療中的前景

介于FGF23與代謝性疾病的密切相關(guān)，F(xiàn)GF23及其介導的信號通路有望成為代謝性疾病及其并發(fā)癥的潛在治療靶點。

3.1FGF23信號通路調(diào)節(jié)劑：FGF23主要通過與位于腎臟的受體復合物 FGFR/Klotho 結(jié)合而發(fā)揮生理作用。FGF23的核心受體α-Klotho以可溶的裂解形式(sKlotho)釋放到循環(huán)中，從而直接影響磷酸鹽的代謝[31]。Julia M.Hu等[32]在給予肥胖合并腎功能受損的db/db-uni小鼠sKlotho補充后，血清尿素氮得到改善，高磷血癥得到糾正，且血糖水平明顯降低。這表明靶向sKlotho補充可以糾正與糖尿病腎病相關(guān)的礦物質(zhì)代謝缺陷，同時可降低血糖水平，為治療糖尿病和糖尿病腎病并發(fā)的礦物質(zhì)代謝缺陷提供了新的可能。

3.2FGF23類似物或變體：R1MAb1是FGF23的第一個類似物，也是抗FGFR1特異性抗體，可使血清FGF23水平升高，輕度降低血磷水平，減輕家族性瘤樣鈣化癥患者的高磷血癥。Wu X 等在試驗中生成了 FGF23 的變體：FGF23-21c，即FGF23的 c末端結(jié)構(gòu)域被FGF21的相應區(qū)域取代。與野生型FGF23相比，在β-Klotho存在的情況下，F(xiàn)GF23-21c獲得了激活FGFR1c和FGFR2c的能力，并能夠在體外刺激脂肪細胞攝取葡萄糖，降低ob/ob糖尿病小鼠的葡萄糖水平，這提示β-Klotho/FGFR1c 或 FGFR2c 受體復合物可以參與葡萄糖調(diào)節(jié)。而在α-Klotho存在的情況下，F(xiàn)GF23-21c仍然能夠激活成纖維細胞生長因子受體[33]，表明FGF23-21c能夠同時參與調(diào)節(jié)葡萄糖和磷酸鹽的代謝。

綜上所述，F(xiàn)GF23在磷酸鹽代謝、腎臟疾病、糖脂代謝、胰島素抵抗及肥胖等相關(guān)代謝中扮演著重要角色，相信隨著對FGF23信號通路及其生物學功能和對各組織的調(diào)控機制等研究的逐漸深入，F(xiàn)GF23可能為礦物質(zhì)代謝、腎臟疾病、糖尿病等代謝性疾病的新型診斷標志物和潛在的治療靶點。