圍手術期急性腦梗死的炎癥反應及相關危險因素

張晴晴綜述， 溫世榮， 潘玉君審校

急性缺血性腦卒中是圍手術期罕見但十分嚴重的并發癥，能夠引起嚴重的神經功能障礙，使術后病死率及致殘率大大增加，嚴重影響患者術后恢復，給家庭及社會造成嚴重的負擔。本綜述對圍手術期腦梗死的發病率及發病的高峰期、炎癥因子在其發生發展中的作用和機制進行了概述，同時總結了圍手術期急性腦梗死的危險因素，以期指導醫生術前對患者進行腦梗死危險分層、指導手術方案的選擇及防治措施的制定。

1 圍手術期急性腦梗死的發病率

圍手術期腦卒中定義為新發生于手術期間或手術后30 d內的神經功能缺損癥狀，其中缺血性腦卒中占絕大部分[1]。圍手術期腦卒中的發病率在不同類型及部位的手術間有所差別，圍手術期腦卒中的高危手術類型為心臟、神經和血管的手術，心臟手術的卒中發生率為2.5%～4.6%[1]，頸動脈內膜剝脫術30 d的卒中率為4%[2]，相較于腦血管手術，周圍血管腦卒中的發生率稍低[3]。研究設計方案、研究人群、及不同地區醫療條件的差別，導致圍手術期腦卒中發生率存在差異。美國一項回顧性研究發現[4]，加利福尼亞州圍手術期腦卒中的總發生率為0.32%。其中圍手術期卒中發生率最高的是神經外科(1.25%)，其次是血管外科(1.07%)和心臟外科(0.98%)；全國范圍內圍手術期腦卒中的發生率大約為0.42%。Mohammad[5]等對2002～2011年1,762,496個行全關節置換術患者的一項回顧性研究發現，卒中的發病率從2002年的0.17%穩步下降到2011年的0.14%，其中缺血性卒中占79.45%，出血性卒中占20.55%，腦卒中使術后死亡率增加了9%，而未發生卒中的患者術后死亡率僅為0.15%。閆欣[6]等首次報道了國內骨科手術(全膝關節置換術)圍手術期腦梗死的發生率，僅為0.07%，但造成了十分嚴重的后果，大大增加了術后轉入重癥監護病房的比例。事實上，圍手術期腦梗死的發生率可能高于相關研究結果，一方面無癥狀腦梗死或隱匿性腦梗死以及短暫性腦缺血發作會被忽略;另一方面，出院后被診斷為急性腦梗死的患者并未被納入相關研究的觀察組中。總的來說，圍手術期腦梗死的發生率低但臨床后果嚴重，延長了患者住院時間，增加了致殘率和死亡率。所以，對圍手術期腦梗死，臨床醫生應予以高度關注。

2 圍手術期腦梗死發生的高峰期

圍手術期腦梗死大大增加了術后致殘及死亡風險，降低了手術效果，明確圍手術期腦梗死出現時間，早期發現，及時治療，能夠顯著改善患者的預后。圍手術期腦梗死大部分發生于術后。80歲及以上患者心臟手術后卒中發生率增至5.1%， 69%的患者在手術后2 d內發生腦卒中[7]。鐘坤根[8]等人報道了1例髖部骨折合并房顫的老年人急診行閉合復位內固定術后2 d發現大面積腦梗死的病例。閆欣[6]等相關研究發現圍手術期腦梗死主要出現在術后1～3 d，中位數為術后1 d，其中45.5%出現在術后24 h內，36.4%出現在術后1～2 d。血管手術術后30 d腦卒中的比例為0.9%[3]，周圍血管組的大多數卒中發生在術后第2天～第30天之間，腦血管組35%的患者在術后當天出現腦卒中。術后1～2 d為圍手術腦梗死的高發期，提示臨床醫生及護理人員，術后3 d內應加強對患者的護理，如果是周圍血管的手術，應該酌情延長觀察時間，及早發現神經功能缺損癥狀，及時完善頭部CT及相關科室會診，降低腦卒中死亡率。

3 圍手術期的炎癥反應

3.1 手術誘發炎癥反應的機制 手術涉及皮膚破裂和組織/器官屏障的損傷，這些屏障的損傷及術中出血會觸發炎癥介質的釋放[9]。炎癥機制在動脈粥樣硬化、斑塊破裂、血栓形成和卒中的發生和進展中起著重要的作用。手術過程中的創傷可啟動炎癥反應[10]。組織損傷觸發內源性因子釋放，被稱為損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)的釋放[9]，已知DAMPs介導糖萼損傷、內皮細胞激活和招募，以及包括白細胞和血小板在內的炎癥細胞的激活。另外，手術過程導致多種細胞因子的釋放，通常在手術后立即達到高峰，并與手術的時間和范圍相關[9]。細胞因子是免疫介質的一種，過度產生的促炎細胞因子容易引起血流動力學不穩定或代謝紊亂。圍手術期的早期炎癥反應是由損傷初始部位的巨噬細胞和單核細胞誘導的促炎細胞因子產生的，主要為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors α，TNF-α)和白細胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)。之后，TNF-α和IL-1刺激白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等其他細胞因子的產生和釋放。C反應蛋白在手術開始后12 h升高，48～72 h達到最大值，且與IL-6的升高密切相關[11]。同時抗蛋白酶和纖維蛋白原也在IL-6的誘導下產生，它們作為炎癥介質、蛋白酶抑制劑參與到特異性及非特異性免疫反應中。

3.2 炎癥反應導致圍手術期卒中的機制 炎癥性生物標志物，如C反應蛋白為評估卒中預后強有力的預測因子[12]。炎癥因子促進和加重腦缺血的機制也在相關文獻中被提及。外周炎癥因子可促進白細胞的動員，誘導中性粒細胞與血小板的黏附。黏附及聚集在內皮細胞上的白細胞及血小板可誘導趨化因子導致微循環的障礙，損害側支血流，并由于細胞缺氧和代謝物的積累引起組織和細胞損傷。同時，血小板與白細胞結合可觸發絲氨酸蛋白酶的釋放，這些酶可促進血栓的形成[13]。另一方面，血小板聚集誘導產生的TNF-α和IL-1可在內皮黏附因子的作用下促進白細胞等神經毒性免疫細胞運輸和浸潤到中樞神經系統[14]。血腦屏障是將外周循環與中樞神經系統隔離的重要屏障。外周的炎癥介質能夠破壞血腦屏障，作用靶點主要在對血腦屏障完整性至關重要的內皮細胞及其之間的緊密連接上[15]。細胞因子通過一系列通路促進緊密連接表達下降和誘導內皮細胞凋亡破壞血腦屏障，使外周炎癥因子突破血腦屏障進入到中樞神經系統。全身炎癥引起缺血性腦損傷惡化的另一種可能機制是，炎癥因子通過神經和體液信號通路預先激活了神經細胞，特別是小膠質細胞和星形膠質細胞。一方面，激活的神經細胞進一步分泌促炎介質，促進免疫細胞運輸和氧化應激，導致血腦屏障功能障礙和血管滲漏[15];另一方面誘導神經毒性代謝物例如一氧化氮、氧合酶-2、喹啉酸和一些趨化因子等的產生，進一步加重腦組織的損傷。炎癥因子使腦卒中風險增加的同時，腦卒中會進一步加重炎癥反應。腦缺血發生后，神經系統通過有誘導轉錄因子κB (transcription factor κB，NF-κB)等通路的激活，促進參與細胞粘附分子、細胞因子、基質金屬蛋白酶、生長因子等促炎基因的轉錄[16]，進一步加重血栓形成、微循環障礙及血腦屏障的破壞，造成惡性循環。

4 圍手術期腦梗死的相關危險因素

圍手術期腦卒中的機制主要包括血栓形成、栓塞(包括心源性和動脈源性)和腔隙性閉塞，所有能引起以上機制的基礎疾病，都可以增加圍手術期腦卒中的發生率。

4.1 基礎疾病 有研究發現高血壓病、糖尿病、房顫、高血脂是圍手術期腦梗死的危險因素[6]。合并高血壓病、糖尿病、高血脂的患者，一般都有血管動脈粥樣硬化的基礎，動脈硬化一方面影響圍手術期間腦血流的供應;另一方面動脈斑塊可脫落栓塞腦血管。房顫增加圍手術期腦缺血發作的常見機制是，心房顫動發生時，心臟舒張、收縮功能不協調，導致左房內的微栓子進入到血液循環中，影響腦灌注和阻塞腦血管引起腦缺血；同時，心律不齊時心臟射血減少，降低了腦血流供應。另外，相關研究發現房顫會誘發系統性炎癥反應[17]，加速動脈粥樣硬化，促進血小板活化和腦血栓形成，使卒中和急性心肌梗死的風險增加。

4.2 性別 性別在圍手術期腦缺血中的作用尚不明確。有研究發現[18]女性是圍手術期腦卒中的獨立危險因素，但是在一項非心臟手術后的前瞻性隨訪中，發生圍手術卒中的患者多為男性[19]，心臟手術后發生腦卒中的患者中63%為男性[7]。以上結果的不同，一方面可能在于樣本量少;另一方面原發病的發生率本身在性別方面就存在差異。

4.3 頸動脈狹窄 頸動脈狹窄與圍手術期腦卒中的關系尚有爭議。圍手術期腦梗死患者的頸動脈狹窄和外周動脈疾病等共病明顯增加[20]。頸動脈狹窄也是擇期脊柱手術后缺血性卒中的危險因素[21]。相關系統性綜述指出[22]，頸動脈狹窄雖能增加圍手術期缺血性卒中的發病率，但是合并頸動脈狹窄的患者的圍手術期卒中大多為栓塞性卒中，且要么發生在受累頸動脈對側，要么發生在雙側，因此不能單獨歸咎于頸動脈狹窄；對側高程度頸動脈狹窄或閉塞和更嚴重的神經功能缺損與較高的卒中率相關[2]。而且大部分圍手術期腦梗死發生于術后，與低血壓合并頸動脈狹窄導致低灌注性腦梗死的作用機制相沖突。盡管頸動脈狹窄在圍手術期腦梗死的作用機制及因果關系仍需要大樣本研究去探索，但是合并頸動脈狹窄增加圍手術期卒中是明確的，術前進行頸部血管評估是合理且必要的。

4.4 腦卒中病史 曾有研究指出腦卒中病史不是圍手術期腦梗死的獨立預測因素[5],但是近期有文獻發現了腦卒中病史與術后腦梗死的相關性[6]。腦血流依賴于[23]腦動脈供壓(動脈血壓)、腦靜脈系統的壓力(通常接近顱內壓)、腦血管阻力的共同調節。腦卒中損害了腦血流的調節,腦自動調節功能受損時，腦灌注隨著外周血壓的波動而變化。急性缺血性腦卒中后腦血流調節的縱向研究發現，卒中后72 h內出現腦血流量的下降，腦血流調節功能持續惡化至2 w達到高峰，3個月恢復到正常水平[24]。建議對近期有腦卒中病史的患者行手術時，應監測圍手術期的血壓及灌注壓，防止腦血流低灌注，降低圍手術期腦卒中的發生率。

4.5 麻醉方式 圍手術期腦梗死大部分發生在全麻手術后，局麻手術后腦卒中很少被報道，提示麻醉方式也影響著腦缺血的發生。研究發現，術中低血壓在全身麻醉中發生率更高[25]，血壓的降低可在一定程度上降低腦灌注；但此說法尚有爭議，另有研究指出麻醉誘導的低血壓似乎不會對腦灌注產生不利影響，也不會顯著增加頸動脈狹窄患者因血壓過低而增加圍手術期腦卒中的風險[26]。值得注意的是，全身麻醉可加重手術誘導的高凝狀態，促進血栓形成，而局部麻醉下手術患者的圍手術期卒中或死亡率較低[2]，神經軸向麻醉可降低血管疾病風險、呼吸并發癥、腎臟并發癥，縮短住院時間[27]。一項前瞻性的大型研究數據[28]發現全身麻醉與任何不良事件(肺部并發癥等)、術后使用呼吸機時間延長、腦卒中、心臟驟停、術后輸血相關。但是，全身麻醉加重腦缺血發作可能是獨立于麻醉藥物的，因為丙泊酚可通過抑制NF-κB途徑[29]，減弱相關炎癥反應。

4.6 手術部位及時間 一般情況下，手術創傷越大、持續時間越長，血清白介素-6的峰值濃度越高[9]，手術誘導的炎癥反應越強烈，提示手術時間、手術部位及類型跟腦缺血的發生也密切相關。相較于其他部位的手術，頭頸部及心臟手術圍手術期腦梗死的發生率更高[3]。心臟及頭頸部手術，在術中直接對供應腦血流的大血管產生影響，同時，手術操作過程中容易使主動脈及頸動脈的動脈粥樣硬化斑塊脫落至顱內，形成腦栓塞。

5 總 結

腦梗死是圍手術期發生率低但十分嚴重的并發癥，增加了患者的死亡率及致殘率，延長了患者住院時長，造成了嚴重的經濟壓力和社會負擔。大部分的腦梗死發生在術后，其中術后3 d內是腦梗死發生的高峰期。探究圍手術期腦梗死的危險因素是近些年的一個研究熱點，術前合并癥及腦卒中病史已被證實增加了圍手術期腦梗死的發生率。雖然大部分腦梗死發生于手術后，但是術中機制也促進了腦梗死的發生。全身麻醉能夠增加圍手術期不良反應事件的發生、誘導低血壓加重腦缺血，提示臨床醫生，術前應慎重選擇麻醉方式。同時，手術期間低血壓導致的腦低灌注狀態也可能是圍手術期腦卒中的重要危險因素，圍手術期監測血壓是十分必要且重要的。

了解缺血性腦卒中的危險因素有利于術前對患者進行腦卒中風險評估，指導手術方案的選擇，干預危險因素,制定防治措施，降低圍手術期腦梗死的發生率及卒中后死亡率。