醒后卒中患者再灌注治療的最新進展

白 濤， 段正昊， 徐長虹綜述， 馮 娟審校

隨著卒中單元的廣泛開展以及目前診療技術的普遍進步，缺血性腦卒中的死亡率在近7 y內有所下降，但其仍然是世界范圍內第二大致死病因，并且是患者長期殘疾的首要原因。一項美國心臟學會(American Heart Association，AHA)的研究結果顯示，雖然目前急性腦梗死的死亡率呈下降趨勢，但卒中相關死亡及傷殘調整壽命年(Disability Adjusted Life Year，DALY)的損失仍在上升[1]。為最大程度的改善患者的遠期預后，恢復缺血組織的再灌注是缺血性腦卒中急性期的治療重點，然而受限于再灌注治療嚴格的時間窗限制，大量腦卒中患者由于轉運時間延誤、最后正常時間(Last Known Well，LKW)未知以及睡眠清醒后發現卒中癥狀而不能接受急性期的再灌注治療。

醒后卒中(Wake-up stroke，WUS)指患者睡前無明顯異常，醒后發現神經功能缺損癥狀，約占全部缺血性腦卒中的25%～30%[2]，由于通常患者在睡眠和蘇醒間有數小時的間隔，因而常被從安全治療窗內除外。影像學技術的不斷發展，大規模臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)的不斷深入，將指導臨床醫生更加合理地篩選WUS患者并給予再灌注治療，從而更大程度地改善腦卒中患者總體預后，降低社會負擔，故我們對目前WUS診療方面的最新進展做一綜述。

1 醒后卒中的臨床特征與潛在機制

基于目前普遍認為的“醒后卒中患者癥狀多發于接近清醒時”的觀點[3]，以LKW作為發病起點評判患者是否處于再灌注治療時間窗內無疑會導致部分適合再灌注治療的患者錯過最佳治療方案。有研究發現，WUS患者頭部CT掃描出現缺血早期征象的頻率同發病3～6 h內的患者相當[4]；綜合以上研究表明，一部分醒后卒中患者可能在達到醫院時仍然處于溶栓的時間窗內。

WUS的發生與清晨密切相關，一項綜合性薈萃分析[5]證實，缺血性卒中高發于上午6：00-12:00，其中4：00-8：00時其發生率顯著增加，究其原因可能與血壓、心率、止凝血過程以及房顫發作的晝夜波動節律相關，此外，快動眼睡眠周期、交感神經活性、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)軸激活以及血漿醛固酮水平可能也在此過程中發揮重要生理學作用，然而值得注意的是，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea,OSA)被證實在WUS患者中廣泛流行。

正常血壓的晝夜節律通常在上午達到峰值，于夜間睡眠時逐漸降至最低水平(約下降10%～20%)，并在清晨蘇醒時再次上升[6]，而心率的晝夜變化通常與血壓一致。除上述血流動力學的晝夜節律波動外，快動眼睡眠期也能夠通過增強交感神經活性，引起血壓升高及心率增快，導致不良血管事件的風險增加[7]，然而，睡眠的最后幾個周期包含更多的快動眼時相[8]，且更易自發性或受外界刺激而覺醒并引起一過性血壓及心率波動，因而在睡眠后半程腦血管病發生率較睡眠早期明顯升高。Riccio等報告稱在WUS患者中新診斷房顫的幾率較非醒后卒中高3倍，新診斷房顫和WUS之間存在獨立的關聯[9]；另外，盡管房顫高發于下午1時與午夜，然而其常見恢復竇性節律的時間約為清晨6時[10]，此時可能造成血流動力學的巨大波動，引起附壁血栓松動以及腦血流量的改變，這在一定程度上解釋了WUS清晨的高發性。與此同時，纖溶酶原激活物抑制劑-1、血小板也表現出清晨的活性高峰，可能對腦缺血發生有一定影響。而更高水平的低密度脂蛋白也可能對WUS的發生發展發揮潛在的作用[11]。

目前廣泛認為OSA為缺血性腦卒中的獨立危險因素，然而對于OSA與WUS的相關性，目前仍存在廣泛爭議。研究發現，在OSA過程中，在呼吸暫停的初始階段，腦血流量一過性增加，而約15 s后，腦血流量下降20%左右，同時氧飽和度在這一過程中明顯低于正常[12]，此外，OSA患者可能同時伴有更高的血液粘滯度與血小板聚集活性，且纖溶水平下降[13]，從而易發生缺血性腦血管事件。有研究表明[14]WUS較非醒后卒中患者，其OSA發生率更高，且短期預后更差，進一步試驗發現OSA對于WUS的影響，在大動脈粥樣硬化型及小血管閉塞型腦卒中更為顯著[15]，但相對而言，小動脈阻塞對于OSA的耐受性可能更差。此外，有學者認為WUS的患者中，男性相較于女性則更易合并嚴重的OSA[16]。一項國外的大規模人群研究[17]則表示WUS與非醒后卒中患者OSA的嚴重程度無明顯差異且OSA的嚴重程度與WUS發生率無關。究其原因可能與各研究間評估方案、研究對象的異質性相關。

此外，另一種假說認為睡眠狀態的大腦能夠感知神經功能的缺損，并喚醒睡眠。Kakigi等[18]認為，睡眠期間大腦仍然能夠對視覺、聽覺以及疼痛等刺激做出一定程度的應答。這種感知能力即便部分保留，仍可能識別卒中在內的某些刺激并最終喚醒睡眠者。而遭受缺血性損傷的病灶，則可能釋放神經遞質或細胞因子，影響人腦警覺系統，從而起到喚醒作用[19]。這種潛在機制與“WUS發生在接近清醒時”的觀點相匹配，為“組織窗”的應用提供了理論依據。

2 醒后卒中的相關研究進展

2.1 醒后卒中的溶栓治療進展 自1995年NINDS溶栓治療試驗結果公布后[20]，ECASS Ⅲ試驗[21]進一步擴大rt-PA溶栓時間窗到4.5 h，然而急性期卒中再灌注治療的獲益被認為具有明確的時間依賴性，IST-3試驗[22](4.5～6 h溶栓)的陰性結果也進一步證實了上述觀點(見圖1)。

圖1 腦卒中再灌注治療的相關研究

近年來研究發現，由于急性腦血管病患者其解剖生理結構不盡相同以及腦卒中發生病理生理過程的廣泛異質性，一些較晚時間(大于4.5 h)入院的患者，其功能影像學(CT灌注、磁共振灌注成像等)表現仍提示存在一定量的可挽救的腦組織，究其原因可能與良好的側支循環以及發病時間處于睡眠后半程有關，而有假說也提出睡眠中腦組織相較于清醒狀態而言，對缺血性損傷具有一定的抵抗力[15]。因而專家認為，根據急性腦卒中患者是否存在腦組織可挽救區來判斷能否給予再灌注治療可能較時間窗而言更加準確，繼之臨床試驗以“組織窗”的原理試圖擴大再灌注治療窗，以期使更多患者獲益，結合臨床觀察及可行性分析，“癥狀-影像學錯配”、“DWI-FLAIR錯配”、“DWI-灌注錯配”等概念被陸續作為臨床試驗的核心。

2018年Wake-up試驗結果公布，該研究以WUS患者“DWI-FLAIR不匹配”為標準，予254人溶栓治療，最終溶栓組90 d良好預后(mRS 0～1分)比例為53.3%，顯著高于對照組(41.8%)。由于Wake-up試驗結果的公布，同期EXTEND試驗提前結束，該試驗意在觀察9 h內符合“DWI-灌注不匹配”的患者溶栓治療是否獲益，其中醒后卒中患者(準備入睡時間與伴隨癥狀清醒的時間重點距溶栓時間<9 h)占全部患者的65%，結果表明90 d良好預后(mRS 0～1分)占比35.4%(對照組29.5%，P=0.04)。在上述兩項大規模多中心研究之前，已經有散在的小規模試驗對醒后卒中是否能夠從溶栓中獲益進行探索。而最新的META分析[23]篩選并納入Wake-up、EXTEND、THAWS及ECASS-4研究中的醒后卒中患者(實驗組429：對照組414)，得出溶栓組較對照組的90 d預后明顯獲益(P=0.011)，然而癥狀性出血轉化風險(P=0.024)也存在顯著差異，為WUS的溶栓獲益提供了Ⅰ級證據。

2.2 醒后卒中的機械取栓進展 急性缺血性腦卒中患者的血管內介入治療自2015年ESCAPE試驗結果公布后在各取栓中心廣泛開展，起初其時間窗限定在發病后的6 h內，患者機械取栓前可以予rt-PA溶栓橋接治療(<4.5 h)。2018年，DAWN[24]及DEFUSE-3[25]試驗結果公布，進一步將機械取栓的時間窗擴大到16 h，甚至24 h，但可選擇的血管最遠端仍為大腦中動脈的M1段。值得注意的是，DAWN研究也分析得出12～24 h的患者遠期預后較6～12 h顯著下降，進一步證實了腦組織再灌注的時間依賴性。另外，兩項試驗設定了嚴格的病例納入標準(見表1)，也為擴大時間窗取栓治療確定了明確的適應證。

表1 DAWN及DEFUSE-3試驗納入標準

3 醒后卒中的最新診療共識

3.1 2021年歐洲急性腦卒中靜脈溶栓指南正式提出[26]：(1)對于醒后卒中患者，如果距最近被見到正常時間大于4.5 h，DWI-FLAIR不匹配，并且不適合或未計劃機械取栓，建議rt-PA靜脈溶栓;(2)對于醒后卒中患者，如果從睡眠中點開始的9 h內CT或MRI核心/灌注失配(核心梗死體積<70 ml；低灌注容積/核心梗死容積>1.2；失配體積>10 ml)，并且不適合或為計劃機械取栓，建議rt-PA靜脈溶栓。

3.2 醒后卒中患者前循環大血管閉塞的機械取栓指南推薦[27]：(1)距患者最后看起來正常時間在6～16 h的前循環大血管閉塞患者，當符合DAWN或DEFUSE-3研究入組標準時，強烈推薦機械取栓治療;(2)距患者最后看起來正常時間在6～24 h的前循環大血管閉塞患者，當符合DAWN研究入組標準時，推薦機械取栓治療;(3)發病24 h以上大血管閉塞患者，機械取栓的獲益性尚不明確。

4 總結與展望

由于凌晨的血流動力學波動及生理周期的晝夜節律變化，清晨及清醒前的睡眠周期為腦血管事件的高發時段。隨著臨床影像技術的進步，磁共振彌散成像與FLAIR成像、灌注成像間的不匹配現象可以在一定程度上反映腦組織缺血半暗帶的體積，從而通過“組織窗”的概念指導急性期再灌注的選擇。然而盡管為Ⅰ類證據推薦，但需要嚴格限定患者的入選條件。研究并沒有涵蓋NIHSS>25分的重型卒中，而對于機械取栓前是否需要橋接治療仍處在專家推薦階段并取決于各卒中中心的治療能力，最優選擇有待進一步大規模臨床試驗證實。盡管研究得出溶栓后患者出血轉化的比例較對照組有所升高，但相較既往NINDS等溶栓試驗而言，其比例相當，因而不因作為拒絕溶栓的依據。此外，時間仍是大腦，患者能否在疾病早期完成相應的影像學評估并予相應處置仍有賴于臨床醫生的技術水平及各卒中中心的資源配備，而標準量化缺血半暗帶的影像學后處理軟件(RAPID等)仍有待大范圍推廣。

從微觀病理生理學改變考慮，實際血管的再通程度真正決定著患者的預后。隨時間的延長，缺血再灌注損傷、氧化應激等病理生理機制將造成腦功能的進一步惡化，而目前除血管造影技術外，尚缺乏直觀評估血管再通情況的技術手段，而通過Door-to-needle 時間來計算再灌注時間，顯然有待進一步推敲。