乳腺癌免疫治療研究進展

李劍

（荔浦濟民醫院，廣西 桂林，546600）

乳腺癌屬于一種全球性疾病，是發生于乳腺終末導管的上皮性惡性腫瘤，是女性群體中最常見的惡性腫瘤之一，目前發病率位列女性惡性腫瘤首位，盡管我國針對乳腺癌的診斷已經取得巨大進展，同時治療也獲得較大發展，但是針對晚期乳腺癌患者來說，通過常規治療已經不能獲得良好的應用效果，尤其是對于三陰性乳腺癌患者來說，接受傳統化療治療的晚期患者生存期僅僅只有13 個月。近年來針對乳腺癌患者的免疫治療研究逐漸增多，盡管乳腺癌被認為屬于弱免疫原性腫瘤或中等免疫原性腫瘤，但是研究表明，免疫治療應用于部分乳腺癌患者當中有良好治療效果，其中研究比較多的是靶向程序性死亡受體1（PD-1）與程序性死亡受體配體1（PD-L1）[1]。隨著臨床針對乳腺癌患者的免疫治療研究越來越深入，也逐漸發現免疫治療生物標志物，取得較大進展。

1 乳腺癌免疫治療發展歷程

從我國實際情況來看，乳腺癌免疫治療發展歷程主要分為以下階段：在1970年之前，臨床已經提出腫瘤免疫監視概念，充分認識到機體免疫系統的作用，即能夠識別并清除本身突變細胞功能，這一功能在保證機體本身穩定性當中發揮重要作用，而因各種因素引起的免疫功能下降都可能會導致惡性腫瘤的發生。因此普遍認為在腫瘤早期通過有效增強自身體質能阻止惡性腫瘤發展，在這一基礎上逐漸提出免疫治療這一概念。但是由于剛剛提出相關概念，發展相對緩慢，因此僅僅將其作為一種輔助治療方式，且治療特異性也比較差。在上世紀80年代之后，隨著臨床對免疫治療的相關研究進一步深入，臨床上逐漸出現大量抗腫瘤免疫因子制劑，這些免疫因子針對惡性腫瘤均有一定的治療作用，因此抗腫瘤效果比較顯著，對于乳腺癌疾病來說也具有較高的臨床意義。直到上世紀90年代之后，針對生物治療惡性腫瘤方面的進展比較顯著，研究方面將實驗與臨床充分結合，尤其是在乳腺癌免疫治療方面發展速度比較快，得到良好效果，發展前景良好。

2 主動免疫治療

2.1 腫瘤疫苗 腫瘤疫苗就是充分利用腫瘤細胞裂解產物、腫瘤相關抗原、腫瘤抗獨特性抗體、腫瘤多肽等誘導機體產生腫瘤特異性免疫應答，最終對腫瘤產生殺傷作用。腫瘤疫苗的類型多種多樣，主要包括蛋白疫苗或多肽疫苗、分子靶向疫苗、核酸疫苗、樹突狀細胞疫苗等[2]。乳腺癌疫苗的應用在理論上應該要比常規治療方法的特異性更高，毒性更低，由于存在記憶性免疫細胞，因此抗腫瘤能力更為持久。但實際上腫瘤疫苗應用后作用比較緩慢且持久，比較適用于腫瘤負荷比較小的患者。首先是蛋白疫苗或多肽疫苗：蛋白疫苗或多肽疫苗就是將患者機體當中相應肽安裝到抗原提呈細胞的MHC 分子當中，從而能夠激活初始T 細胞，誘導細胞毒性T 細胞抗腫瘤免疫效應。目前對于乳腺癌患者的疫苗靶向抗原包括CEA、GP2、AE37 等。樹突細胞疫苗：樹突狀細胞最早是在1973年被發現，是目前已知抗原提呈能力最強的抗原提呈細胞，這一細胞的作用機制在于能分泌出多種細胞因子從而起到間接抗腫瘤的作用，進一步提升體液免疫作用，也能誘導細胞免疫，與部分腫瘤進行接觸，從而抑制腫瘤生長。成熟之后的樹突狀細胞能夠將抗原分解為多種多肽片段，并將其提成至初始T 細胞，促使其活化增殖。將腫瘤抗原以及樹突狀細胞進行體外培育，可見多肽片段都聚集在樹突狀細胞周邊。部分乳腺癌患者當中HER-2 水平過分表達，因此在研究當中針對HER-2 多位點自身免疫相關研究比較多[3]。

2.2 新型抗腫瘤疫苗佐劑 傳統抗腫瘤疫苗佐劑一般都是化學制劑或生物制劑，能夠作用于全身，難以對其進行有效控制，容易產生多種副作用，也會對疫苗的治療效果產生不良影響。相關研究表明：局部激光照射之后會促使DC 成熟化，局部激光照射并不會對抗腫瘤疫苗生物活性產生影響，也不會影響到其穩定性。疫苗與佐劑大小、表面特征等均會對免疫原性產生一定影響。腫瘤疫苗能夠為腫瘤相關性抗原提供物力保障，保護腫瘤相關抗原在APC 內吞之前不被水解。

2.3 細胞因子 細胞因子是一類分子量比較低的可溶性蛋白質，在濃度比較低的情況下能夠發揮生物學活性特點。與腫瘤免疫治療有關的細胞因子包括腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）、白細胞介素、桿細胞因子（SCF）等。首先是白細胞介素，特指由白細胞產生的可調節其他細胞反應的可溶性蛋白或者糖蛋白物質，屬于一組天然產生的細胞因子甲組，具有抗病毒、免疫調節、抗血管生成等作用。白介素-2 屬于一種活化T細胞的細胞因子，能對T 細胞產生刺激作用，從而促使T 細胞增殖，同時也能活化NK 細胞。由于白介素-2 具有強大的免疫調節作用以及抗腫瘤作用，通過應用大劑量白介素-2 聯合LAK細胞對晚期黑色素瘤與腎癌進行治療，其治療有效率為44%。IFN 能夠促使巨噬細胞、T 細胞以及自然殺傷細胞活力增強，通過作用于凋亡基因、抑制癌細胞基因最終能夠產生抗腫瘤作用[4-5]。有研究表明：人源性TNF-α在不同細胞株均有表達，能夠引起其中一株乳腺癌細胞株凋亡壞死，因此TNF 能夠應用有乳腺癌患者的疾病進展情況監測當中。

3 被動免疫治療

3.1 單克隆抗體 腫瘤被動免疫治療就是指通過予以外源性免疫效應物質直接殺傷腫瘤細胞或者激發機體當中抗腫瘤反應，最終能起到治療腫瘤的作用。乳腺癌的抗體治療主要包括曲妥珠單抗，即赫賽丁。在上世紀90年代末，美國FDA 批準將曲妥珠單抗應用于HER-2+轉移性乳腺癌患者當中。曲妥珠單抗屬于一種人源性單克隆IgG 型抗體，具有高度選擇性，盡管這一藥物對HER-2+乳腺癌患者的治療效果比較明顯，但是應用期間也有一定局限性，大多數患者在1年內都會出現獲得性耐藥，這也是導致患者死亡的主要原因之一[6]。隨著臨床針對單克隆抗體的臨床研究越來越深入，逐漸出現多種單克隆抗體藥物，如帕妥珠單抗、西妥珠單抗等，均能夠應用于HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者的臨床治療當中[7-8]。

3.2 免疫檢查點阻滯劑 免疫檢查點就是指免疫系統抑制信號通路當中的一些共刺激分子，能夠參與到免疫系統的負性調節當中，避免自身免疫反應對機體產生相應的損害。目前針對免疫檢查點阻滯劑的研究中，最多的免疫檢查點是PD-1、PD-L1、CTLA-4，其他還包括CD39、CD73、TIM-3、B7H3 等。從目前臨床相關研究來看，抗PD-1 抗體與曲妥珠單抗對于HER-2+乳腺癌患者的應用效果明顯，能夠起到協同作用，目前研究熱門靶點就是LAG3 與TIM-3。TIM-3 應用于PD-1 治療產生耐藥性動物T 細胞當中呈現出高表達情況，所有的Tim+++的T 細胞均表達為PD-1，這一結論為也兩種藥物聯合應用提供依據。

3.3 過繼細胞療法 過繼細胞療法（ACT）就是指將惡性腫瘤患者的免疫活性細胞以及血液循環內從機體當中取出，體外選擇性修飾擴增、激活之后回輸到患者機體當中，能夠起到提升患者免疫功能的作用。經過修飾之后的免疫活性細胞具有高特異性殺傷腫瘤細胞的作用，由于來源于本身因此能夠避免機體產生免疫排斥反應。目前比較常見的免疫活性細胞包括NK 細胞、樹突狀細胞等[9]。但是ACT 這一治療方式也有一定局限性，如腫瘤細胞表面有大量抗原，只有少數抗原才能被TIL 識別；在回輸到患者機體當中過程中，免疫細胞壽命與活性不能達到預期等。CAR 就是指T 細胞表面歐聯識別腫瘤相關抗原的單鏈抗體，到目前位置，CAR-T 的發展經歷了4 代，其中第4 代就是指加入細胞因子或共刺激配體，2、3 代則是在患者的治療當中僅僅加入共刺激信號因子。

4 免疫治療乳腺癌的挑戰與發展前景

挑戰：從目前乳腺癌患者的免疫治療當中來看，存在的挑戰比較多，如在免疫治療過程中，基本原理在于T 細胞識別以及清除腫瘤抗原，但是這一過程難以挑選出不表達強排斥性抗原的克隆[10]。也有相關研究表明：免疫治療應用于乳腺癌患者當中能夠誘導免疫表達缺失以及免疫編輯缺失，因此為了避免產生耐受性，通常都需要刺激多種抗原或者將化療、靶向治療以及免疫治療充分結合起來應用于乳腺癌的治療當中。另外局部免疫抑制環境也并不利于免疫治療的開展，從目前臨床研究現狀來看，仍然缺乏有效生物標志物應用于免疫檢測點的監測當中，因此這些問題仍然需要進一步深入研究并予以解決[11-13]。發展前景：盡管免疫治療乳腺癌面臨諸多挑戰，但是隨著免疫治療不斷發展，能夠給患者起到肌力作用，同時也能對醫生及醫藥研究者產生一定影響。在利用人體自身免疫系統對抗惡性腫瘤的治療當中，已經有越來越多醫學研究機構在尋求新的突破，尤其是在2015年之后，應用于免疫治療的合作開發項目越來越多。根據IMS 的相關統計表明：目前在惡性腫瘤患者的治療當中，盡管靶向治療仍然占據主導位置，但是隨著免疫治療的研究不斷成熟，藥物在市場中的份額將會占據更大比例[14-17]。

綜上所述，乳腺癌是一種比較常見的惡性腫瘤，針對乳腺癌患者的臨床治療中，盡管免疫治療研究仍然處于初始階段，抗體靶向免疫治療在乳腺癌患者的治療當中相對成熟，治療效果也比較顯著，但是在這一治療期間也存在諸多問題。隨著臨床免疫治療逐漸發展，未來將會發現特異性與有效性更高的免疫疫苗，治療方案也能更加成熟，因此從目前乳腺癌患者的治療當中來看，通過化療治療之后開展免疫治療輔助治療能有效預防疾病復發，具有較高意義[18-20]。