新型冠狀病毒奧密克戎變異株的研究進(jìn)展

張佳琦, 劉國(guó)華, 黃建安

[1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(東區(qū)), 江蘇 蘇州, 215001; 2. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 蘇州, 215031]

目前, 2021年末在南非出現(xiàn)的奧密克戎變異株正以超強(qiáng)的感染力迅速在全球170多個(gè)國(guó)家傳播[1]。根據(jù)中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委公布的數(shù)據(jù)，上海最高曾每日新增病例超過2萬例, 2月26日—5月4日累計(jì)本土確診54 886例[2]。隨著感染人數(shù)急劇增多，各國(guó)此前采取的防疫策略受到了前所未有的挑戰(zhàn)，如何在防治病毒與民生經(jīng)濟(jì)方面取得平衡甚至共贏，是全球各國(guó)共同面臨的一大難題。本文對(duì)奧密克戎變異株的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為疫情的科學(xué)防控提供參考。

1 奧密克戎變異株的病原學(xué)特征

奧密克戎變異株(BA.1.1.529)來自BA.1.1譜系，為新型冠狀病毒的進(jìn)化支系之一，其結(jié)構(gòu)蛋白包括刺突蛋白S、包膜蛋白M、基質(zhì)蛋白R(shí)和核衣殼蛋白N。其中，表面的刺突蛋白S由S1和S2亞基組成，可以通過受體結(jié)合域(RBD)識(shí)別宿主細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(hACE2), 并與之結(jié)合，從而感染宿主細(xì)胞。刺突蛋白是唯一修飾病毒粒子表面的病毒蛋白，也是自然感染和疫苗設(shè)計(jì)的主要抗原靶標(biāo)[3-4]。

目前，通過對(duì)奧密克戎變異株基因組進(jìn)行分析[4-6]發(fā)現(xiàn)，與2019年最初的新型冠狀病毒分離株相比，奧密克戎變體已經(jīng)獲得了大約60個(gè)氨基酸位點(diǎn)突變，刺突蛋白S則有30多個(gè)突變位點(diǎn), RBD上共有15個(gè)突變位點(diǎn)，包括K417N、S477N、T478K、E484A、N501Y、G339D、S371L、S373P、S375F、N440K、G446S、Q493R、G496S、Q498R和Y505H, 遠(yuǎn)超Delta變異株的2個(gè)突變，其中E484A、Q493R是奧密克戎變異株所獨(dú)有的突變位點(diǎn)[6]。在其所有突變中, T478K、E484A、Q493R和N501Y是關(guān)鍵突變, K417N、N501Y、Q493R、Y505H突變可能會(huì)增強(qiáng)病毒與ACE2的結(jié)合能力并增加其感染性, S477N、T478K、E484A等突變?cè)鰪?qiáng)了病毒與ACE2受體的親和力，并且與免疫逃逸有關(guān)[4]。密歇根州立大學(xué)研究者[6]通過計(jì)算S蛋白和受體形成復(fù)合物的親和力，發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株比原始病毒增強(qiáng)了13倍，是Delta變異株的2.8倍。

此外, S1和 S2的裂解使S蛋白能夠與宿主細(xì)胞膜融合, S1/S2Furin蛋白酶裂解位置附近共有3個(gè)突變(H655Y、N679K、P681H)[4]可能有利于病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，增強(qiáng)了病毒的傳染性和致病性，提高了其免疫逃逸能力[7]。除刺突蛋白外，奧密克戎變異株核衣殼蛋白上的R203K/G204R突變與病毒RNA的表達(dá)增強(qiáng)和病毒載量增加有關(guān)，可能會(huì)提高病毒毒力。

綜上所述，奧密克戎變異株多個(gè)基因位點(diǎn)的突變，增強(qiáng)了病毒復(fù)制能力和受體親和力，導(dǎo)致奧密克戎變異株比其他變體具有更強(qiáng)的傳染性與致病能力，且可能影響抗體識(shí)別和疫苗接種，成為超級(jí)毒株。

2 奧密克戎變異株的來源及傳播特征

2.1 奧密克戎變異株的來源

科學(xué)家[8]根據(jù)對(duì)奧密克戎變異株和其他3 590條SARS-CoV-2變異序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株很可能在2020年中期與其他毒株分離，進(jìn)行平行進(jìn)化。

全球?qū)W者對(duì)于奧密克戎變異株如何演變而來有不同的看法。柏林大學(xué)病毒學(xué)家[8]認(rèn)為，這種病毒可能是在缺乏監(jiān)控、基因測(cè)序的人群中隱匿傳播和進(jìn)化而來。愛丁堡大學(xué)的教授[9]認(rèn)為，奧密克戎變異株最有可能是新型冠狀病毒長(zhǎng)期存在于免疫抑制患者體內(nèi)，進(jìn)化突變發(fā)展而來，這些患者的免疫系統(tǒng)可能受到了其他病毒[如人類免疫缺陷病毒(HIV)]或藥物的損害。有學(xué)者[8]認(rèn)為，奧密克戎變異株可能隱藏在嚙齒動(dòng)物或其他動(dòng)物身上，并經(jīng)歷了不同的進(jìn)化壓力，最終選擇了新的突變，進(jìn)而傳播回人類; 4月26日，《自然》的一篇報(bào)道[9]也明確提到了奧密克戎變異株在美國(guó)、加拿大鹿群中大范圍傳播。

2.2 奧密克戎變異株的傳播特征

目前，根據(jù)數(shù)據(jù)分析，奧密克戎變異株傳播力強(qiáng)，會(huì)逃避之前感染新型冠狀病毒而建立的免疫屏障，從而導(dǎo)致再感染。南開大學(xué)黃森忠團(tuán)隊(duì)[10]以SEIR模型為理論，發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株的傳染力較Delta變異株增加約37.5%。南非PULLIAM J R C等[11]研究發(fā)現(xiàn)，奧密克戎變異株再感染與原發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)比為2.39, 是Beta和Delta變異株的3倍。法國(guó)BASTARD J等[12]的一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了2021年3月—2022年2月奧密克戎變體的影響，結(jié)果證明在奧密克戎變體出現(xiàn)后再感染率明顯增加，免疫逃逸特征明顯，同時(shí)有癥狀的病例占比較低，感染間隔較短，這表明免疫反應(yīng)部分保護(hù)人體免受癥狀性再感染，但這種保護(hù)往往會(huì)隨時(shí)間推移而減弱。

2.3 奧密克戎變異株的免疫逃逸

CAO Y L等[13]通過高通量酵母篩選法確定了247種抗RBD中和抗體，并根據(jù)其表位分為A、B、C、D、E、F組，結(jié)果證明，奧密克戎變異株S蛋白R(shí)BD中存在K417N、G446S、E484A和Q493R突變，導(dǎo)致A、B、C、D組中奧密克戎病毒逃避了抗體的中和作用, E、F組盡管受影響較小，但仍有部分逃脫，同時(shí)維持單一突變的中和抗體也可以被逃脫，表明奧密克戎變異株可以逃脫超過85%對(duì)病毒的中和作用。AI J W等[14]研究表明，奧密克戎BA1.1、BA2和BA3對(duì)大多數(shù)單抗的中和活性完全或大幅度喪失。奧密克戎變異株的超強(qiáng)傳播能力和免疫逃逸能力加大了疫情防控的壓力，使新型冠狀病毒疫苗和抗體相關(guān)藥物的研發(fā)具有一定難度。

3 奧密克戎變異株的國(guó)內(nèi)外流行現(xiàn)狀

目前，奧密克戎變異株已在全球170多個(gè)國(guó)家傳播，整體疫情防控形勢(shì)不容樂觀[15]。與此同時(shí)，中國(guó)周邊的日本、韓國(guó)、朝鮮等國(guó)也在近期出現(xiàn)了大量的奧密克戎變異株感染病例。中國(guó)自2022年1月8日天津首例奧密克戎變異株本土傳播以后，吉林、廣東以及上海、北京等多個(gè)省(市、區(qū))也相繼爆發(fā)奧密克戎變異株本土疫情。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[16], 4月份中國(guó)累計(jì)報(bào)告本土感染者55萬多例，繼續(xù)呈現(xiàn)點(diǎn)多、面廣態(tài)勢(shì)，同時(shí)規(guī)模化與散在聚集性疫情并存，以吉林、上海兩地的規(guī)模化疫情為主，其中吉林長(zhǎng)春4月份累計(jì)增加陽性感染者27 576例, 4月13日上海本土陽性感染者達(dá)到單日峰值27 605例，呈現(xiàn)多點(diǎn)、多源、多鏈的復(fù)雜局面。此外, 5月份世界衛(wèi)生組織提示，包括美國(guó)、韓國(guó)在內(nèi)的多國(guó)新型冠狀病毒肺炎兒童病例呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，奧密克戎變異株已成為新型冠狀病毒在全球的主要流行毒株。

奧密克戎變異株包含若干亞譜系，其中，最常見的是BA.1、BA.1.1和BA.2。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[17]顯示, 3月份以來，美國(guó)傳播的主要奧密克戎變異株為BA.2。5月7日《柳葉刀》[2]發(fā)文首次披露了造成上海疫情繼續(xù)感染擴(kuò)散的病毒基因也是奧密克戎 BA.2和BA.2.2變異株。研究[18]表明，奧密克戎 BA.2比BA.1更具傳染性，且其具有免疫逃避的特性，可進(jìn)一步降低疫苗的保護(hù)作用。另外，奧密克戎的新亞型還在不斷出現(xiàn)。5月4日，世界衛(wèi)生組織提醒密切監(jiān)測(cè)亞型BA.2.12.1, 其具有更強(qiáng)的免疫逃逸能力，傳播率比BA.2快23%～27%[19]。亞型BA.4和BA.5在南非傳播[20]。由于BA.4和BA.5的影響，目前歐洲多國(guó)和美國(guó)、日本新型冠狀病毒肺炎疫情持續(xù)反彈。7月份以來，中國(guó)也有不少地區(qū)出現(xiàn)新型冠狀病毒感染者急增的情況，波及16個(gè)省份47個(gè)地市，其中西安、北京、大連均檢測(cè)出奧密克戎BA.5.2分支, BA.4和BA.5比之前的變異株傳播速度更快，免疫逃逸和二次感染能力更強(qiáng)，且可能入侵肺部，或?qū)⑻岣咧匕Y率[21-22]。研究[23]表明，上述3種新亞型都具有刺突蛋白上的L452突變，同時(shí)疊加了奧密克戎和Delta的突變，更有傳播優(yōu)勢(shì)，可能成為今后主要流行變異株。

一項(xiàng)來自英國(guó)MENNI C等[24]進(jìn)行的至今樣本量最大(調(diào)查了63 000多名患者)且經(jīng)過同行評(píng)審的研究結(jié)果顯示，感染奧密克戎變異株的疫苗接種人群(至少接種2針)最常出現(xiàn)的癥狀有: 流涕(76.5%)、頭痛(74.4%)、喉嚨痛(70.5%)、打噴嚏(63.5%)、持續(xù)性咳嗽(49.8%)、聲音嘶啞(42.6%)。和Delta變異株感染癥狀及心肺腎侵襲相比[25-26], 奧密克戎變異株感染喉嚨痛、聲嘶的情況變多，嗅覺喪失情況減少，且眼睛酸痛、眩暈、高熱等癥狀也減少了，重癥病例明顯減少，符合奧密克戎傳播快以及疫苗接種后癥狀輕、重癥少的特點(diǎn)。同時(shí)，和Delta變異株相比，奧密克戎變異株感染患者住院風(fēng)險(xiǎn)下降了25%, 1周內(nèi)恢復(fù)概率是后者2倍以上，提示感染者的傳染期可能會(huì)變短。此次上海疫情的絕大多數(shù)奧密克戎變異株感染者也為無癥狀和輕癥患者[2]。奧密克戎變異株傳播力極強(qiáng)，若沒有防護(hù)措施，平均1個(gè)人可以傳播9.5個(gè)人[27], 造成的感染基數(shù)巨大，住院人數(shù)和重癥、死亡人數(shù)仍然很多，尤其與基礎(chǔ)疾病相結(jié)合后對(duì)老弱病殘者傷害極大，對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)構(gòu)成了巨大壓力。據(jù)《紐約郵報(bào)》[28]報(bào)道，截至2022年5月12日，美國(guó)已有100多萬人死于新型冠狀病毒肺炎，其中20萬人為奧密克戎流行后新增，且可能繼續(xù)大幅增加。哈佛麻省總醫(yī)院研究[29]甚至表明，奧密克戎僅因?yàn)楦咭呙缃臃N率和更好的治療而導(dǎo)致住院和死亡人數(shù)減少，其致死率可能和早期新型冠狀病毒肺炎一樣嚴(yán)重(正接受同行評(píng)審)。目前看來，奧密克戎變異株感染患者病死率約為流感的7～8倍，老年人群的病死率超過10%, 尤其是80歲以上人群，約為普通流感的100倍[27]。而6月18日，英國(guó)倫敦國(guó)王學(xué)院在《柳葉刀》上發(fā)布了全球首個(gè)關(guān)于感染奧密克戎變異株后，是否會(huì)患有“長(zhǎng)期新冠”的研究結(jié)果，提示奧密克戎變異株導(dǎo)致“長(zhǎng)期新冠”的概率相對(duì)較低，有4.5%的患者出現(xiàn)后遺癥，是德爾塔變異株概率的一半，但由于感染人數(shù)更多，“長(zhǎng)期新冠”的絕對(duì)患者人數(shù)也會(huì)相應(yīng)增多，目前英國(guó)200萬人有新型冠狀病毒肺炎后遺癥，奧密克戎流行期間報(bào)告的就占31%[30]。故上海此次在定點(diǎn)醫(yī)院救治的確診患者中，將來是否會(huì)出現(xiàn)各種新型冠狀病毒肺炎癥狀，還需長(zhǎng)期隨訪觀察。因此，奧密克戎既不是天然疫苗，也不是新型冠狀病毒進(jìn)化的終點(diǎn)，其對(duì)人類生命健康的威脅仍不容小覷。

4 防控與治療

4.1 公共衛(wèi)生干預(yù)措施

當(dāng)前疫情因奧密克戎變異株而呈現(xiàn)全新態(tài)勢(shì)，需針對(duì)奧密克戎變異株特性構(gòu)建更加快捷、高效、低耗的全方位綜合防控體系，外防輸入，內(nèi)防反彈，科學(xué)精準(zhǔn)，動(dòng)態(tài)清零。此外，需提升疫情防范和早發(fā)現(xiàn)能力，在疫情發(fā)生之初快速進(jìn)行核酸檢測(cè)和流調(diào)，同時(shí)抗原檢測(cè)作為補(bǔ)充，優(yōu)化病例發(fā)現(xiàn)、報(bào)告程序; 在疫情擴(kuò)散之前，管控住密接者及可能的感染者，力求在1個(gè)潛伏期左右控制疫情傳播[15]; 對(duì)病例實(shí)施分類收治，無癥狀和輕型實(shí)行集中隔離管理，普通型以上在定點(diǎn)醫(yī)院集中治療。

采取有效公共衛(wèi)生措施，及時(shí)診斷和物理隔離阻斷病毒傳播，包括: 做好個(gè)人健康監(jiān)測(cè)，佩戴口罩，勤洗手，保持安全距離，開窗通風(fēng)，減少非必要出行。加快推進(jìn)疫苗全程接種，特別是疫苗加強(qiáng)針的接種，及早建立群體免疫，保護(hù)易感者(包括老人和兒童)。篩選并開發(fā)對(duì)奧密克戎變異株有效的抗體和藥物，加強(qiáng)中醫(yī)療法應(yīng)用。

4.2 疫苗預(yù)防

4.2.1 疫苗的有效性: 研究[31]發(fā)現(xiàn)，與原始株相比，新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者血清對(duì)于奧密克戎變異株的中和滴度只有原來的1/60～1/30; 而最新數(shù)據(jù)表明, 2劑BNT162b2疫苗對(duì)奧密克戎變異株感染人群有效性在接種后2～4周時(shí)為65.5%, 在25周或更長(zhǎng)時(shí)間后降至8.8%, 加強(qiáng)接種第3劑BNT162b2后, 2～4周疫苗有效性增至67.2%, 然而在10周以后降至45.7%, 而加強(qiáng)接種mRNA-1273, 在2～4周疫苗有效性提高到73.9%, 5～9周時(shí)疫苗有效性降至64.4%。已接種2劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗者，在加強(qiáng)接種mRNA-1273后, 2～4周疫苗有效性增至70.1%, 在5～9周時(shí)降至60.9%[32]。研究[14]發(fā)現(xiàn)，接種了2針滅活疫苗的受試者對(duì)奧密克戎變異株的抗體滴度水平較原始株下降至少5.3倍，在第3針同源或異源接種后，抗體滴度顯著升高，抗體陽性率至少達(dá)到75%。臨床研究[33]提示，在全程接種半年后及時(shí)完成加強(qiáng)接種，可使疫苗效應(yīng)擴(kuò)大化，尤其是異源增強(qiáng)。奧密克戎變異株對(duì)已恢復(fù)的患者和已接種疫苗者的血清中和具有明顯的抵抗力，但在接種加強(qiáng)劑(特別是混接)后，疫苗的保護(hù)作用明顯增加，但會(huì)隨著時(shí)間推移而減弱，奧密克戎變體對(duì)許多現(xiàn)有的新型冠狀病毒疫苗和療法都構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[34-35]。

4.2.2 接種疫苗及加強(qiáng)劑的必要性: 中國(guó)香港此次奧密克戎變異株流行期間，已接種3針疫苗者感染比率低、癥狀輕，在住院、危重癥及死亡病例中的占比更低[36]。在中國(guó)60歲以上的奧密克戎變異株感染者中，全程接種國(guó)產(chǎn)新型冠狀病毒疫苗后的肺炎風(fēng)險(xiǎn)降低了70%～80%, 而接受國(guó)產(chǎn)加強(qiáng)免疫后的肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了65%[37]。研究[38]表明，接種新型冠狀病毒疫苗后沒有增加靜脈血栓形成或肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。另外，新型冠狀病毒是否可以借助自然感染產(chǎn)生的抗體感染免疫細(xì)胞而產(chǎn)生抗體增強(qiáng)免疫作用仍處于觀察中，但是mRNA疫苗產(chǎn)生的抗體是安全的[39]。接種新型冠狀病毒疫苗及加強(qiáng)劑可使感染后肺炎發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，對(duì)預(yù)防奧密克戎導(dǎo)致的重癥和死亡具有重要意義，因此要提高人群疫苗接種覆蓋率，特別是持續(xù)推動(dòng)老年人群的全程與加強(qiáng)接種，提高群體免疫。

4.3 藥物治療

4.3.1 單克隆抗體: 目前獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)緊急批準(zhǔn)使用的單克隆抗體主要包括: Bamlanivimab/Etesevimab單抗雞尾酒療法、REGEN-COV抗體雞尾酒療法、Evusheld抗體雞尾酒療法和Sotrovimab單抗[40]。研究[41]發(fā)現(xiàn)，奧密克戎 BA.1和BA.2在對(duì)治療性單抗的敏感性方面表現(xiàn)出明顯差異。在免疫功能低下的個(gè)體中, Evusheld對(duì)奧密克戎 BA.1的血清中和活性較差，而對(duì)BA.2具有更好的活性。此外, 2022年2月11日，美國(guó)FDA緊急授權(quán)bebtelovimab單抗用于新型冠狀病毒奧密克戎變異株的治療，其對(duì)所有奧密克戎亞系都保持有效的中和活性[42]。相關(guān)研究[43]從恢復(fù)期患者體內(nèi)分離出單抗EV053273和EV053286, 其發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用與REGN-COV的抗病毒效果相當(dāng)，且EV053286可以中和奧密克戎BA.1和BA.2; bebtelovimab和EV053273、EV053286可能為抗體治療奧密克戎變異株的新選擇。此外，中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗(BRⅡ-196/BRⅡ-198)聯(lián)合療法已于2021年12月8日被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)使用，其主要針對(duì)新型冠狀病毒變異株保守表位的中和抗體，對(duì)奧密克戎變體仍然有效，未來可能主要用于暴露前后的預(yù)防[43-44]。雖然奧密克戎變異株存在免疫逃逸，多數(shù)單抗已失效，但現(xiàn)有的部分單抗及新研發(fā)的單抗可能是其抗體治療的新方向。

4.3.2 小分子藥物: 小分子藥物主要通過阻斷病毒進(jìn)入、抑制病毒編碼酶、阻止病毒顆粒形成或靶向復(fù)制所需的宿主因子等機(jī)制發(fā)揮其抗病毒作用。目前研發(fā)的小分子藥物主要有: 吉列德公司的Remdesivr、默沙東的Molnupiravir、輝瑞的PaxlovidTM和中國(guó)自主研發(fā)的VV116。Remdesivr是病毒RdRp抑制劑，是第1個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的小分子藥物[45], 已于2021年11月19日獲得美國(guó)FDA緊急使用授權(quán)，與禮來公司的baricitinib聯(lián)用治療重癥新型冠狀病毒肺炎患者[46]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)[47]表明, Remdesivr可將新冠肺炎導(dǎo)致的就診、住院、病死率降低至20%以下，同時(shí)其嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與對(duì)照組相近，具有一定的安全性。Molnupiravir也是病毒RdRp抑制劑，其作為全球第1種口服給藥的小分子藥物，主要用于重癥和有高住院風(fēng)險(xiǎn)的輕、中度成年患者的治療。PaxlovidTM是病毒3CLpro抑制劑(PF-07321332)和抗病毒藥利托那韋的復(fù)方制劑，是目前療效最佳的第2款口服藥物，用于重癥風(fēng)險(xiǎn)和非住院的輕中度患者，但4月底以來，多家媒體報(bào)道，一些服用Paxlovid的患者轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽，原因還在探討中[48-49]。國(guó)產(chǎn)口服藥VV116是在Remdesivr基礎(chǔ)上制作的前體藥物, 2022年5月18日已發(fā)布首個(gè)臨床研究結(jié)果，提示在首次核酸陽性及有癥狀的患者中使用，均可縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，沒有出現(xiàn)重癥[50]。研究[51]表明，奧密克戎變異株對(duì)上述幾種藥物均表現(xiàn)出相似的敏感性。除此之外, 11a(FB2001)、11b和雄激素受體拮抗劑Proxalutamide等均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。當(dāng)前大多數(shù)的小分子藥物均處于臨床前階段。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，針對(duì)奧密克戎變異株傳染性更強(qiáng)、免疫逃逸能力更高等特點(diǎn)，應(yīng)加強(qiáng)境外輸入風(fēng)險(xiǎn)管控，堅(jiān)持動(dòng)態(tài)清零及常態(tài)化疫情防控，加快推進(jìn)疫苗接種及針對(duì)新變異株的疫苗和各種相關(guān)藥物的研發(fā)，以便更好地控制傳染源、切斷傳播途徑及保護(hù)易感人群。