中醫(yī)干預(yù)及治療心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

壯雨婷，趙艷芳

（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)，江蘇 南京 210000）

在不斷發(fā)展和完善的急性心肌梗死的臨床治療方案中，冠狀動脈再灌注已被證實是減小心肌梗死面積唯一有效的方法。但矛盾的是，盡管心肌再灌注對于挽救梗死的心肌是必不可少的，但它也是有代價的，因為心肌再灌注本身就會導(dǎo)致一定程度的心肌損傷和心肌細(xì)胞死亡，這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury）[1]。1960 年，Jennings 等 首次在犬科動物中發(fā)現(xiàn)了缺血后再灌注可加重心肌壞死。1985 年，Braunwald 和Kloner 提出了“心肌缺血再灌注損傷”的概念。本文就中醫(yī)干預(yù)及治療心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中藥及其復(fù)方制劑治療心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制

1.1 抑制鈣超載

1972 年，有學(xué)者首次提出心肌再灌注后可導(dǎo)致心肌細(xì)胞中鈣超載。心肌再灌注可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜損傷并引起氧化應(yīng)激，使肌漿網(wǎng)的功能出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞過度收縮、線粒體鈣超載和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開放[2]。心肌細(xì)胞在缺血、缺氧的狀態(tài)下易發(fā)生酸中毒，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的氫離子（H+）增多，而心肌再灌注后可使細(xì)胞內(nèi)外的pH 值出現(xiàn)差異。心肌再灌注后，心肌細(xì)胞需要大量的能量供應(yīng)，從而可導(dǎo)致細(xì)胞外大量的二價鈣離子（Ca2+）內(nèi)流，引起Ca2+超載，而Ca2+沉積過多會導(dǎo)致線粒體中的三磷酸腺苷（ATP）耗盡。鈉泵和鈣泵的能量多來源于ATP，ATP 減少會導(dǎo)致鈣泵釋放Ca2+的能力減低，從而可增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，而Ca2+濃度的增加可破壞細(xì)胞膜，引起心肌細(xì)胞損傷。此外，在心肌缺血再灌注的狀態(tài)下，血管平滑肌中會有大量的Ca2+涌入，導(dǎo)致血管收縮和痙攣，使心臟內(nèi)的血液循環(huán)阻力增加、循環(huán)區(qū)域血流受阻、缺血區(qū)阻塞更嚴(yán)重，進(jìn)而可導(dǎo)致心肌梗死的面積擴(kuò)大[3]。相關(guān)的動物實驗表明，在心肌再灌注開始時，通過藥物抑制心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體鈣超載可將心肌梗死的面積縮小40% ～50%。研究表明，中藥提取物對鈣超載有抑制作用，多種中藥復(fù)方制劑被證實有抑制鈣超載的作用[4]。汪洋[5]通過對心肌缺血再灌注心律失常大鼠模型進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)中藥（益氣溫陽方）治療組大鼠心肌細(xì)胞中Ca2+的含量明顯低于模型對照組大鼠。該研究證實，益氣溫陽方可抑制Ca2+通過緩慢的鈣通道進(jìn)入心肌細(xì)胞，從而可減少鈣超載；本方還可抑制心肌細(xì)胞內(nèi)外Ca2+的交換，顯著防止鈣超載，促進(jìn)缺血心肌結(jié)構(gòu)及功能的恢復(fù)。徐冰等[6]通過培養(yǎng)人心肌細(xì)胞，建立了心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷模型，并使用八味沉香散對心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷模型進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示干預(yù)組心肌細(xì)胞在復(fù)氧復(fù)糖后其細(xì)胞內(nèi)活性氧、胞漿和線粒體鈣離子濃度較模型組均明顯降低。由此可見，八味沉香散可抑制缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞內(nèi)大量活性氧的產(chǎn)生和鈣離子濃度的增加。范宗靜等[7]用黃芪多糖處理模擬缺血再灌注的心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可降低心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，也可抑制MPTP開放的程度，使線粒體膜電位水平顯著升高，有效保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)及功能，減輕通過線粒體途徑引起的Ca2+超載。

1.2 抑制氧化應(yīng)激

動物實驗證實，心肌缺血再灌注可引起氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)MPTP 的開放[8]，使心肌細(xì)胞中的線粒體遭到破壞，并進(jìn)一步破壞線粒體的電子傳遞功能，促進(jìn)細(xì)胞色素的釋放，改變細(xì)胞的氧化還原電位，誘發(fā)細(xì)胞凋亡并產(chǎn)生大量的活性氧[9]。病理條件下，大量的活性氧可對心肌細(xì)胞產(chǎn)生不利的影響。心肌細(xì)胞長期暴露于活性氧中，可導(dǎo)致其興奮- 收縮耦聯(lián)受損，引起心律失常，并通過誘導(dǎo)心臟肥大、心肌細(xì)胞凋亡、壞死和纖維化而促進(jìn)心臟重塑[10]。曾廣偉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，用黃芪甲苷對心肌缺血再灌注損傷大鼠模型進(jìn)行預(yù)處理后，其心肌細(xì)胞中丙二醛（MDA）的水平明顯下降，而抗氧化蛋白和1 型血紅素氧合酶（HO-1）的表達(dá)水平則顯著升高。該實驗證實，用黃芪甲苷對心肌缺血再灌注損傷大鼠進(jìn)行預(yù)處理能有效抑制其心肌細(xì)胞的凋亡。黎明等[12]用白芷乙素對心肌缺血再灌注損傷大鼠模型進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)白芷乙素可明顯提高心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，減少MDA 的含量，有效緩解氧化應(yīng)激狀態(tài)。王夢妮[13]用烏頭赤石脂丸對心肌缺血再灌注損傷大鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示治療后大鼠心肌組織中MDA 的含量明顯降低，SOD 和谷胱甘肽過氧化物酶（GSPPx）的活性明顯升高。

1.3 改善心肌細(xì)胞的能量代謝

心肌細(xì)胞的能量代謝是供應(yīng)心臟活動的基礎(chǔ)。心肌缺血后，由于氧利用的減少，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞中能量產(chǎn)生不足。心肌再灌注后，可導(dǎo)致細(xì)胞膜受損，使ATP 分解產(chǎn)物不斷通過細(xì)胞膜損失，由于線粒體損傷和ATP 前體的缺乏，可使高能磷酸化合物無法立即恢復(fù)[14]。因此，改善心肌細(xì)胞的能量代謝在治療心肌缺血再灌注損傷中至關(guān)重要。相關(guān)的研究表明，用多種植物提取物（如丹參提取物丹酚酸B、銀杏葉提取物銀杏內(nèi)酯B、玉竹提取物等）對心肌缺血再灌注損傷大鼠模型進(jìn)行預(yù)處理，可明顯提升其心肌細(xì)胞中Ca2+-Mg2+-ATP 酶和Na+-K+-ATP 酶的活性，從而可發(fā)揮改善心肌供能的作用[15-17]。

1.4 抑制炎癥反應(yīng)

研究表明，心肌缺血的恢復(fù)和瘢痕形成有賴于心肌細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)的改善。在心肌缺血再灌注的最初6 h 內(nèi)，受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞會釋放趨化因子和炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等[18]。Dreyer 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生缺血再灌注的心肌可釋放能夠激活中性粒細(xì)胞的可溶性促炎介質(zhì)。心肌缺血再灌注后，心肌細(xì)胞釋放和產(chǎn)生的趨化因子、細(xì)胞因子會黏附在中性粒細(xì)胞上，并在之后的24 h 內(nèi)遷移至心肌組織中，這一過程會引起血管堵塞，釋放蛋白水解酶及氧自由基，并促使細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，產(chǎn)生超氧陰離子，對心肌細(xì)胞造成不可逆的損傷。汪雁博等[20]研究表明，養(yǎng)心定悸膠囊能顯著降低心肌缺血再灌注損傷大鼠體內(nèi)TNF-α、IL-6 的表達(dá)水平，證明該藥對心肌缺血再灌注損傷具有一定的防治作用，這可能與其具有抗炎、抗氧化作用有關(guān)。賈真等[21]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天可降低心肌缺血再灌注損傷大鼠體內(nèi)TNF-α、IL-6 的水平及心肌凋亡指數(shù)（IA）。曹位平等[22]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)橄欖苦苷干預(yù)的心肌缺血再灌注大鼠其體內(nèi)TNF-α 蛋白的表達(dá)水平明顯下降，證實橄欖苦苷可通過抗氧化作用清除心肌缺血再灌注早期釋放的大量氧自由基，從而可顯著減輕心肌組織的炎癥反應(yīng)。此外，大量的研究表明，多種植物及其提取物均有抗炎的功效，可有效減輕心肌細(xì)胞損傷。

2 針灸對心肌缺血再灌注損傷的治療作用

除中草藥及其提取物對心肌缺血再灌注損傷具有顯著的治療作用外，近年來針灸在心肌缺血再灌注損傷防治方面的研究也取得了一定進(jìn)展。張小蕾等[23]對心肌缺血再灌注損傷大鼠進(jìn)行電針預(yù)處理，選取其內(nèi)關(guān)穴、足三里穴、關(guān)元穴等穴位進(jìn)行電針治療，發(fā)現(xiàn)治療后其心肌細(xì)胞中肌酸激酶同工酶（CK-MB）和活性氧的含量明顯降低，細(xì)胞凋亡指標(biāo)如細(xì)胞色素C（Cyt-C）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表達(dá)均呈下降趨勢，可見電針預(yù)處理能有效抑制心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞的凋亡。

3 小結(jié)

綜上所述，無論是中草藥及其提取物，還是傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，都對心肌缺血再灌注損傷有明顯的治療效果，二者的區(qū)別可能在于是提前預(yù)防還是損傷后再治療，在此方面值得我們進(jìn)一步探究?，F(xiàn)階段大部分關(guān)于中醫(yī)藥對心肌缺血再灌注損傷治療作用的研究還停留在動物實驗階段，具體的臨床療效還處于未知狀態(tài)，且心肌缺血再灌注損傷的并發(fā)癥（如心律失常等）仍沒有較好的處理方法，還需要我們做進(jìn)一步的探索。