丹參在銀屑病中的臨床應(yīng)用及機制研究進展

★ 湯玉 王起成 毛文倩 梁婷 周萌（.廣西中醫(yī)藥大學 南寧 53000；.廣西壯族自治區(qū)皮膚病防治所 南寧 530007）

丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。其味苦、性微寒，歸心、肝二經(jīng)，有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩、涼血消癰等功效［1］。現(xiàn)代藥理學研究表明，丹參具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善血管內(nèi)皮功能、促進組織修復等作用［2］。

銀屑病，中醫(yī)稱之為“白疕”，是一種慢性復發(fā)性炎癥性疾病，其臨床特點為鱗屑性紅斑或斑塊，銀屑病的發(fā)病機制暫不明確，主要考慮與T淋巴細胞異常活化、角質(zhì)形成細胞過度增殖、血管異常增生、炎癥細胞浸潤等因素有關(guān)。臨床上分為尋常型、關(guān)節(jié)型、膿皰型、紅皮病四型，其中以尋常型銀屑病最常見［3］。中醫(yī)對銀屑病的病因病機有諸多不同的認識，近現(xiàn)代醫(yī)家普遍認為銀屑病與“血”有著密切關(guān)系，逐漸形成了“從血論治，辨血為主”的辨證思想［4］。近年來，隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，丹參不僅應(yīng)用于心腦血管疾病、婦科疾病、消化系統(tǒng)疾病，對銀屑病、痤瘡等皮膚病的應(yīng)用也越來越廣泛。為進一步深入研究丹參治療銀屑病的作用機制，本文從臨床應(yīng)用、現(xiàn)代藥理學、代謝組學等方面進行探討。

1 含丹參的復方在治療銀屑病的臨床研究

1.1 含丹參的復方用于內(nèi)治

基于趙炳南、張志禮等著名皮科專家理論的基礎(chǔ)上，近現(xiàn)代銀屑病主要分為血熱、血燥、血瘀三大證型［5］。王世博等［6］通過數(shù)據(jù)挖據(jù)技術(shù)發(fā)現(xiàn)在治療銀屑病的方劑中，丹參的使用頻次排在前十，丹參在銀屑病三大證型中發(fā)揮著不同的作用。涼血活血湯、養(yǎng)血解毒湯、活血解毒湯為皮膚科專家趙炳南治療銀屑病的經(jīng)驗方，現(xiàn)已廣泛用于治療銀屑病血熱證、血燥證、血瘀證。丹參在3個方中均有著君藥或臣藥的地位。丹參在涼血活血湯中為臣藥，既可清血分之熱，又可防止生地等君藥太過寒涼而導致瘀血凝滯。徐文俊等［7］應(yīng)用涼血活血湯（生槐花、丹參、白茅根、生地、赤芍等組成）治療銀屑病血熱證患者，結(jié)果顯示其能顯著緩解銀屑病患者的臨床癥狀，且涼血活血湯具有抑制Th17細胞的作用。丹參在養(yǎng)血解毒方中為君藥，起到養(yǎng)血活血的作用，與諸藥共奏養(yǎng)血潤燥、祛風通絡(luò)之功。這與丹參在《婦人明理論》中記載“一味丹參散, 功同四物湯”，《名醫(yī)別錄》中記載“丹參養(yǎng)血……除風邪留熱”的養(yǎng)血作用相契合。李慧等［8］發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血解毒湯（當歸、生地黃、丹參、雞血藤、玄參、土茯苓等組成）可有效治療銀屑病，且具有調(diào)節(jié)免疫細胞因子的作用。丹參在活血解毒湯中為臣藥，主要起到活血化瘀的作用。李田田等［9］發(fā)現(xiàn)活血解毒湯（雞血藤、白花蛇舌草、鬼箭羽、丹參等藥物組成）可有效降低銀屑病血瘀證患者PASI評分。

1.2 單味藥丹參用于內(nèi)治

周萌等［10］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，單味中藥丹參應(yīng)用于銀屑病患者可降低其血漿內(nèi)皮素的水平，從而減輕患者臨床癥狀。

1.3 含丹參的復方用于外治

中醫(yī)外治在治療銀屑病方面亦取得了較好的臨床療效。單筠筠［11］運用消銀湯（蛇床子15 g、生地15 g、丹參15 g、黃柏15 g、苦參20 g等組成）治療掌跖銀屑病取得了較好的臨床療效。孫姝等［12］自擬藥浴2號方（大生地100 g、全當歸100 g、雞血藤60 g、刺五加皮60 g、丹參60 g等組成）治療尋常型銀屑病（血虛型）患者，結(jié)果顯示藥浴2號方能減輕患者的臨床癥狀，且復發(fā)率較對照組低。張晶等［13］運用中藥藥浴方（丹參50 g、生地50 g、地骨皮50 g、苦參40 g、 蛇床子30 g等組成）治療銀屑病，丹參作為該方的主藥，與諸藥合用，具有改善血管異常增生、抗炎及促進皮損消退的作用。在治療銀屑病的外治方劑中，丹參的用量較大，常為主藥，表明其在外治方劑中占有重要的作用，或與其活血化瘀、促進局部循環(huán)等有關(guān)。另有研究表明單味丹參水煎劑可促進組織修復［14］，而表皮屏障受損是銀屑病的病理表現(xiàn)之一。目前含丹參的外治方劑眾多，其臨床療效確切。但其外治的作用機制，目前研究還不夠全面、不夠系統(tǒng)，單味丹參或含丹參的外治方劑，是否可使銀屑病患者皮膚屏障得到修復，還有待進一步系統(tǒng)的研究。

1.4 含丹參的制劑在銀屑病中的應(yīng)用

隨著現(xiàn)代藥理學研究的不斷深入，對丹參有效成分及藥理價值的認識日益深入，丹參治療銀屑病的中藥制劑也日益增多，且在臨床上療效確切。有研究表明，臨床上運用最多的非生物制劑為丹參注射液［15］。大量臨床研究表明，復方丹參注射液治療銀屑病，具有改善微循環(huán)、促進組織修復、抗炎、抗氧化等作用，能夠有效改善銀屑病患者的臨床癥狀［16-18］。動物實驗表明，復方丹參注射液可通過調(diào)節(jié)Thl/Th2細胞因子之間的平衡，起到治療銀屑病的作用［19］。張玉杰等［20］應(yīng)用丹參酮膠囊聯(lián)合銀屑沖劑治療80例銀屑病患者, 結(jié)果顯示其能有效緩解銀屑病病情的發(fā)展。

2 丹參治療銀屑病的現(xiàn)代藥理學機制研究

丹參的化學成分復雜，其化合物有100多種，目前主要有2大類臨床研究較為深入，分別為丹參酮類及酚酸類,而這兩類恰是丹參發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。丹參酮類化合物有丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB等，酚酸類主要化合物有丹參素、丹酚酸等［21］。丹參治療銀屑病主要體現(xiàn)在以下4個方面：（1）抗炎及對免疫系統(tǒng)的作用；（2）抑制角質(zhì)細胞增殖；（3）改善血管新生；（4）代謝組學研究。

2.1 抗炎及對免疫系統(tǒng)的作用

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，近年來，對該病的免疫及炎癥信號通路方面的研究眾多。有研究證明，NF-κB、p38 MAPK等信號通路在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用［22-24］。通過抑制NF-κB信號通路，可顯著改善銀屑病患者的炎癥浸潤［25］。此外，Th17/Treg細胞失衡是銀屑病的重要發(fā)病機制之一［26］。

研究表明丹參的活性成分丹參多酚酸鹽可抑制NF-κB/IκB、p38 MAPK等信號通路，降低炎癥因子mRNA的表達，從而發(fā)揮抗炎的作用［27］。有學者發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA磺酸鈉能抑制NF-κB細胞的過度表達，從而有效降低TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子的水平，達到抗炎的目的［28］。王蓉等［29］發(fā)現(xiàn)丹參素可抑制NF-κB信號通路,減少TNF-α、COX-2、IL-6等炎癥因子的表達。崔桂玉等［30］發(fā)現(xiàn)單味藥丹參通過調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡，可有效降低IL-6、IL-17、TNF-α的表達。

綜上可知，NF-κB/IκB、p38 MAPK、Th17/Treg等信號通路可能是丹參治療銀屑病的重要通路，丹參可通過抑制以上通路有效降低炎癥因子水平，減輕銀屑病的炎癥浸潤。但丹參治療銀屑病的具體作用機制有待進一步實驗證實，以上幾條通路可為后續(xù)實驗研究提供思路。

2.2 抑制角質(zhì)細胞增殖

角質(zhì)形成細胞的異常增殖與銀屑病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，有研究表明角質(zhì)形成細胞的活性成分STAT3高表達，可導致銀屑病的發(fā)生發(fā)展［31-32］。賈金靖等［33］發(fā)現(xiàn)丹參素通過抑制銀屑病樣細胞Yes相關(guān)蛋白的表達，達到抑制角質(zhì)形成細胞增殖及促進其凋亡的作用。湯麗鵬［34］發(fā)現(xiàn)隱丹參酮通過抑制STAT3因子的活化，可顯著抑制銀屑病角質(zhì)細胞異常增殖，從而緩解表皮過度增生。鄭娟［35］運用含丹參酮ⅡA的凝膠制劑治療銀屑病，發(fā)現(xiàn)治療組對HaCaT細胞增殖的抑制作用比對照組更強。王東英等［36］通過動物實驗證明一定濃度的丹參酮可有效抑制銀屑病HaCa T細胞的增殖。由此可知，丹參不僅具有抑制角質(zhì)細胞增殖的作用，在一定程度上能夠促進細胞的凋亡，抑制STAT3因子的表達，可能是丹參治療銀屑病的關(guān)鍵靶點。

2.3 抑制新生血管形成

新生血管的形成是銀屑病的重要病理特征之一，其與銀屑病的發(fā)病機制密切相關(guān)［37］。大量研究證明，細胞粘附分子、血管內(nèi)皮生長因子、HIF-1α等相關(guān)因子的過度表達能夠促進血管異常新生［38-39］。有研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方的有效成分均可有效抑制銀屑病血管新生［40］。王艷等［41］發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ無論是在缺氧還是有氧條件下均可抑制內(nèi)皮增殖，降低HIF-1α及VEGF的表達水平，達到抑制血管新生的作用。陸張璐等［42］發(fā)現(xiàn)隱丹酮不僅對人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）的增殖有影響，還可顯著降低HIF-1α、VEGF及PKM2 mRNA的表達，從而抑制血管新生。卞維鵬等［43］發(fā)現(xiàn)隱丹參酮有顯著抑制血管新生的作用。周梁［44］發(fā)現(xiàn)隱丹參酮通過抑制MAPK等信號通路，可起到抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、促進細胞凋亡、抑制血管新生的作用。除此之外，丹參通過降低血管內(nèi)皮粘附因子的表達，改善銀屑病患者的甲襞微循環(huán)，從而顯著緩解銀屑病患者的臨床癥狀［45］。

綜上可知，丹參可能通過降低細胞粘附分子、血管內(nèi)皮生長因子、HIF-1α等細胞因子的表達，起到抑制血管異常增生、促進細胞增殖、凋亡的作用。近年來，MAPK信號通路是銀屑病發(fā)生發(fā)展的重要通路之一，丹參通過抑制MAPK信號通路，能否有效改善銀屑病患者血管異常增生的情況，有待進一步深入研究。

2.4 代謝組學研究

代謝組學技術(shù)是當前研究銀屑病的熱點之一，代謝組學技術(shù)是基于生物信息學的基礎(chǔ)上，采用化學計量學和多元統(tǒng)計分析等方法，進行代謝標志物、通路的篩查及代謝網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、藥效評價的相關(guān)研究［46］。高山山［47］運用代謝組學技術(shù)發(fā)現(xiàn)，丹參可通過調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)、提高葡萄糖含量、脂肪酸代謝紊亂，而達到抗炎的作用。郭昭涵［48］通過代謝組學發(fā)現(xiàn)丹參可通過抑制NF-κB信號通路，減少粘附分子及血管內(nèi)皮因子的表達。韓智慧［49］發(fā)現(xiàn)丹參素可調(diào)節(jié)脂糖代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝等來發(fā)揮防護作用。

從代謝組學研究的角度出發(fā)，丹參可能是通過調(diào)節(jié)脂糖代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝等途徑來發(fā)揮作用。這與近年來基于代謝組學研究影響銀屑病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)生物學指標是相切合的。已有研究證明銀屑病的發(fā)病機制可能與脂肪酸代謝紊亂、氨基酸代謝、三羧酸循環(huán)等多種代謝途徑紊亂有關(guān)［50-53］。

3 結(jié)語

綜上所述，近現(xiàn)代醫(yī)家普遍認為銀屑病的病位在“血分”，丹參作為理血類中藥，對治療銀屑病血熱、血燥、血瘀三大證型，分別起到了涼血、養(yǎng)血、活血的作用，充分體現(xiàn)了“從血論治”的基本原則。現(xiàn)代藥理研究表明，丹參治療銀屑病的作用機制一方面與丹參中含有的丹參酮ⅡA、丹參素、丹酚酸以及隱丹參酮等成分相關(guān)。另一方面可能通過抑制NF-κB/IκB、p38 MAPK、STAT3等相關(guān)信號通路，發(fā)揮其抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗角質(zhì)增殖、抑制血管新生的作用，從而達到治療銀屑病的效果。近年來，隨著代謝組學技術(shù)的發(fā)展，通過運用代謝組學技術(shù)，使藥物能夠更加精準治療疾病靶點。大量研究表明丹參運用代謝組學技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)其治療銀屑病可能是通過調(diào)節(jié)脂糖代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝等途徑來發(fā)揮作用，但作用的相關(guān)靶點、通路的研究在臨床上尚未明確。因此深入研究丹參治療銀屑病的靶點、基因通路及具體機制是很有必要的。目前深入探討丹參治療銀屑病的作用機制具有廣闊前景，能為開發(fā)新藥及臨床應(yīng)用提供科學依據(jù)。