前庭性偏頭痛眼球運動障礙研究進展

李一青綜述， 鞠 奕審校

眼球運動檢查是眩暈查體的重要組成部分，眩暈發作的患者在發作期常常會出現許多眼征，認識和捕捉到這些眼征，有助于診斷和鑒別診斷眩暈相關疾病。前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是常見的引起眩暈和偏頭痛的疾病，患者在發作間期進行體格檢查常無明顯異常體征，但眩暈和(或)偏頭痛發作期異常體征的比率較高，如自發性眼震和位置性眼震等。近年來，國內外均有研究采用眼震電圖或者眼震視圖記錄VM患者的眼球運動情況，包括眼球震顫和非眼震類眼球運動異常。由于VM主要表現為反復發作性眩暈，故常常需要與以下疾病鑒別：良性陣發性位置性眩暈(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)、梅尼埃病(Meniere’s disease，MD)、和前庭陣發癥(vestibular paroxysmia，VP)；眼球運動檢查有助于鑒別這些疾病。故本文就VM患者的不同時期和其他相關疾病的眼球運動特點進行綜述。

1 前庭性偏頭痛眼球運動的特征

1.1 發作期 早期有研究示77.5%VM患者發作期存在明確的前庭和(或)耳蝸系統功能異常，其中18.8%起源于中樞，28.8%為外周性，30%性質不明[1]。而后小樣本的研究顯示發作期70%VM患者可出現病理性眼球震顫，其中50%為中樞源性，15%為外周源性，35%來源不明確[2]。

自發眼震(spontaneous nystagmus，SN)是在靜止狀態下，頭正位正視前方，不加任何誘發條件下存在的眼震，與兩側前庭神經核靜息電位的對稱性相關。VM患者發作期的SN出現率為16～45%[2～5]，中樞性和外周源性均存在。患者自發眼震慢相角速度為3～33°/s，水平、垂直和旋轉方向均存在，以水平方向為主；隨訪至非發作期時自發性眼震消失[2]。但有研究示VM患者在固定的中央眼位均未觀察到眼震；但在覆蓋去固視后，16%的患者表現出垂直性自發眼震[3]。VM患者的自發眼震有潛伏期，持續時間≥50 s，可被固視抑制[5]。

VM患者凝視誘發性眼震(gaze-evoked nystagmus，GEN)的出現率為10%～37%，多為水平方向[2，5]。一例VM患者在水平面出現水平凝視誘發眼震和擺動性眼震；而垂直平面以及癥狀緩解后上述眼震消失[6]。源自于神經整合器的維持眼位的信號不足會引起GEN，與小腦和腦干疾病有關，包括前庭小腦(絨球小結葉)、舌下前置核和前庭內側核[7]；而擺動性眼震最常見于小腦病變累及絨球和旁絨球的患者[8]。

VM患者發作期最常見的異常體征為位置性眼震(positional nystagmus，PN)，出現率為40%～100%[2～5，9]；方向有水平性、扭轉性、水平-扭轉性和垂直性。水平眼震以背地性眼震為主，為多種體位誘發下出現，眼震類型多不符合半規管受累表現。這些患者PN特點為潛伏期短或無潛伏期，持續時間長，存在注視抑制；保持誘發位置時，PN大多數是持續存在的；離開誘發體位回到平臥位后至少1次眼震依然存在。有研究指出VM患者PN如果出現以下特點，則對VM的診斷具有明顯的臨床意義：①純垂直(上跳/下跳)眼震，沒有扭轉成分；②沒有潛伏期、沒有疲勞性；③眼震以恒定的強度在誘發體位持續存在；④注視抑制存在；⑤眼震和眩暈可以被抗偏頭痛藥物抑制消失[10]。VM患者發作期與水平半規管BPPV患者比較，最大慢相角速度較小，達到最大慢相角速度的時間較長及眼震的變化速率較慢，可能是VM中異常的中樞整合機制引起紊亂的半規管旋轉信息傳遞，導致變位試驗時出現混合性眼震成分以及多種體位誘發的平坦型眼震[11]。

VM患者發作期搖頭眼震(head shaking nystagmus，HSN)的相關研究較少，35%VM患者偏頭痛發作時可誘發出水平搖頭眼震。水平方向搖頭誘發的眼震方向總是水平的，但表現出自發水平眼震的受試者中存在眼震方向與水平搖頭眼震方向相反的情況[4]。

除眼球震顫之外，發作期VM患者也可出現非眼震類眼球運動異常，最常見的為掃視性跟蹤(saccadic pursuit，SP)[2，3]；此外還有掃視試驗異常，如潛伏期延長、欠沖、過沖，但發生率較低。

1.2 非發作期 VM患者非發作期的眼動障礙類別和出現率如下：自發眼震(0～11%[12～16])、凝視誘發性眼震(0～27%[12，13，15，16])、位置性眼震(8.3%～11%[12，14，16])、分離凝視誘發眼震(9%～24%[12，17])、振動誘發眼震(20.6%[16])、過度通氣誘發眼震(19.5%～22.5%[16])、搖頭眼震(18.3%～38%[15～17])、掃視性跟蹤(8.6%～48%[12，13])。

VM患者非發作期的眼動障礙出現率隨時間逐漸增加。對非發作期的VM患者進行平均9 y的隨訪，發現眼動異常率從最初的16%增加到41%，最常見的是位置性眼震(28%)，其中18%為明確的中樞性位置性眼震[18]。另一研究發現VM患者非發作期最常見的中樞性眼球運動異常(central ocular motor dysfunctions，COMD)為掃視性跟蹤，可以為垂直性和水平性；隨訪期間，COMD出現率從20%增加至63%；在隨訪期間，COMD的出現對于診斷VM具有90.5%的陽性預測價值。但主要是輕度異常，而且一旦出現，很多年的隨訪中并不加重或消失。偏頭痛的預防治療可以有效阻止COMD的惡化發展[19]。

2 其它疾病患者的眼動異常特點

2.1 良性陣發性位置性眩暈[20]典型的BPPV患者進行位置試驗可誘發出特征性位置性眼震，如后半規管BPPV在Dix-Hallpike試驗或側臥試驗中患耳向地時出現帶扭轉成分的垂直上跳性眼震，由激發頭位回復至坐位時眼震方向逆轉。外半規管BPPV眼震分為①水平向地性(后臂管石癥)，②水平離地性，經轉換手法或能自發轉變為水平向地性眼震(前臂管石癥)，③水平離地性眼震不可轉換(嵴帽結石癥)。前半規管BPPV在Dix-Hallpike試驗或正中深懸頭位試驗中出現可帶扭轉成分的垂直下跳性眼震(垂直成分向下，扭轉成分向患耳)。BPPV患者眼震持續時間短暫，大多不超過1 min，但頂石癥的時間可能超過1 min。另外，水平半規管BPPV在一定條件下可見假性自發性眼震。

2.2 梅尼埃病 自發眼震是MD患者常見的眼球震顫，通常在急性發作期間或發作后幾天內，存在于20%～67%的MD患者中，但是目前對于病理性自發眼震的標準缺乏共識[21～23]。MV患者的自發眼震方向各不相同，可以持續朝向患側，也可以朝向對側，或者隨著時間的推移出現周期交替性眼震，因此不能定位受累側。MD患者在發作間期可以觀察異常搖頭眼震、振動誘發眼震、光滑跟蹤和掃視，異常率明顯高于VM患者[17，24]。

2.3前庭陣發癥

VP患者在眩暈發作時可觀察到持續的左跳眼震，幾十秒后會反轉為右跳眼震，持續約10 s，并伴有眩暈。過度換氣不影響自發和陣發性眼震的形式[25]。右側巨大斜巖部腦膜瘤引起的前庭陣發癥患者可以觀察到陣發性右跳、水平扭轉眼震，與眩暈發作存在明顯時間相關性，卡馬西平治療有效[26]。

2.4前庭性偏頭痛眼球運動障礙的可能機制

目前，VM發病機制尚不明確，但已有多種機制被提出用于解釋VM的癥狀，如皮質擴散性抑制、三叉神經血管學說、中樞信號整合異常和遺傳因素。

有學者認為VM患者中已經觀察到外周和中樞性前庭障礙，累及這兩個結構的機制可能更合理，認為可能的機制是神經肽，特別是降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)，它們在外周和中樞神經系統都具有神經調節作用[13]。三叉神經血管系統(trigeminovascular system，TVS)的神經活動是偏頭痛的主要機制[27]。TVS神經肽，如P物質和CGRP，可引起血管擴張和神經源性炎癥，導致偏頭痛發作[28～30]。一些神經遞質也在前庭系統中表達(如CGRP和血清素)，可能參與了VM的病理生理學[28，31，32]。PET研究表明腦干中多個位點與偏頭痛相關，如中腦導水管周圍灰質、中縫背核和藍斑，偏頭痛發作間期這些位點被持續激活[33，34]。血氧水平依賴功能性核磁共振成像的研究發現了與偏頭痛有關的其他結構，如黑質、紅核和下丘腦，并與中腦導水管周圍灰質相互連接[35]。中腦導水管周圍灰質和下丘腦等腦干中樞也與TVS和前庭核相關聯[36，37]。這些相互連接可以調節 TVS 和前庭系統內的神經活動，例如，刺激三叉神經已經被證明可以引起偏頭痛患者的眼球震顫[38]。VM患者急性發作期的眼球震顫可由多種刺激誘發(例如水平搖頭、位置試驗，或無刺激)，同時也可觀察到掃視性跟蹤、掃視潛伏期延長、欠沖和過沖，也說明可能不止一個解剖部位參與引起患者癥狀和體征。一些VM患者在發作期的自發眼震或前庭反應時間延長(即前庭眼震的長期恒定)可能與前庭過度興奮性有關[15，39，40]。然而，這種高興奮性是在外周前庭系統還是腦干水平上，或者是否與小腦或大腦半球對前庭系統的調節作用有關目前尚不清楚。

離子通道缺陷可能是同時涉及外周和中樞前庭結構的另一種機制。雖然有一些家族性偏頭痛綜合征，如偏癱性偏頭痛或陣發性共濟失調可以發現某些基因突變，如CACNA1A或ATP1A2，但在VM患者中未發現類似的突變[41]。CACNA1A基因編碼電壓門控P/Q型鈣通道的一個亞單位，其突變可引起至少3種與鈣通道疾病有關的神經系統疾病：陣發性共濟失調2型、家族性偏癱型偏頭痛1型和脊髓小腦共濟失調6型[42]。眩暈和偏頭痛癥狀也常見于發作性共濟失調2型的患者[43]。盡管缺乏單基因遺傳的證據，但多基因遺傳是否在VM患者中起作用還需進一步的研究。

目前前庭性偏頭痛的診斷主要是基于臨床病史，尚無可證實其診斷的特異性臨床體征或實驗室檢查，其眼球運動障礙亦缺少特異性；但VM患者在發作期或發作間期出現眼球運動異常，尤其是位置性眼震，其存在潛伏期短或無潛伏期，持續時間長，注視抑制，多種體位誘發等特點，不同于BPPV的典型位置性眼震，可能可以支持VM的診斷。VM患者的眼球運動異常尚無明確的機制可解釋，需進一步研究進行闡明。