陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征診斷及治療進(jìn)展

王玉明綜述， 陳艷蘭審校

陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征(paroxysmalsympathetic hyperactivity，PSH)，是一種嚴(yán)重的臨床癥候群，又稱為自主神經(jīng)功能障礙綜合征、間腦發(fā)作、交感風(fēng)暴、自主神經(jīng)風(fēng)暴、溫?zé)嶂参锷窠?jīng)失調(diào)等，可由多種顱腦損傷所致，臨床以發(fā)作性交感神經(jīng)過度活躍(發(fā)熱、呼吸頻率增快、心率增快、血壓升高、出汗等)伴姿勢或肌張力障礙為特征[1，2]，一般可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月不等。PSH目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及指南規(guī)范，即使是高年資神經(jīng)科醫(yī)師亦有可能誤診、漏診，常誤診為惡性綜合征、血清素綜合征、癲癇全面性發(fā)作、嚴(yán)重感染、中樞性高熱等，進(jìn)而可能采取不恰當(dāng)?shù)闹委煷胧瑢?dǎo)致不良的預(yù)后結(jié)局[3]。同時PSH是繼發(fā)腦損傷的潛在高危因素之一，增加患者的病死率[4]，因此早期識別、診斷及治療尤為重要。本研究對PSH近年文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)總結(jié)，主要論述PSH的病因、機制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法等，以期為臨床工作中此類疾病的診斷、治療提供借鑒或參考，使患者獲益。

1 病因及發(fā)病機制

PSH的病因復(fù)雜多樣，主要見于顱腦外傷[1，5]，約占1/3以上，最常見于年輕昏迷的重型顱腦創(chuàng)傷患者[1]，其次可發(fā)生于非創(chuàng)傷性顱腦疾患如腦卒中、缺氧性顱腦損傷、中毒性腦病、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)腫瘤、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎等[6]，也見于無明顯器質(zhì)性腦損害的疾患，如嚴(yán)重?zé)齻⑺娊赓|(zhì)酸堿失衡、壞死性筋膜炎[7，8]以及睡眠剝奪[9]等。關(guān)于產(chǎn)生PSH的病理生理機制目前尚有爭議，存在多種學(xué)說，如失聯(lián)學(xué)說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說和癲癇假說等[6]。傳統(tǒng)的失聯(lián)學(xué)說認(rèn)為，PSH可能是交感神經(jīng)興奮中樞失去更高級中樞如皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)控制后的釋放現(xiàn)象[10，11]，但該理論無法完全解釋PSH的臨床表現(xiàn)。目前較認(rèn)可的是興奮-抑制率模型學(xué)說，該理論提出間腦和腦干存在脊髓傳入抑制中樞，當(dāng)其受損時，交感神經(jīng)興奮中樞興奮性及敏感性增強，微小刺激(非傷害性，如小便、翻身、吸痰等)或傷害性刺激均可導(dǎo)致PSH發(fā)生[12，13]。有研究認(rèn)為年齡較輕、腦室周圍損傷、彌漫性軸索損傷、修改版昏迷恢復(fù)量表(Coma Recovery Scale-revised，CRS-R)評分較低、氣管切開術(shù)等是發(fā)生PSH的獨立危險因素[12，14]。

2 臨床表現(xiàn)

有研究報道PSH患者以男性居多[15]，多見于腦損傷后24 h內(nèi)至數(shù)周[4]，也可發(fā)生在腦損傷后7 d至5 y[12]，其臨床表現(xiàn)形式多樣，主要為發(fā)作性的運動癥狀和交感神經(jīng)過度興奮癥狀，可同時出現(xiàn)，亦可單獨出現(xiàn)。運動癥狀主要表現(xiàn)為去皮質(zhì)強直或去腦強直、肌陣攣、肌痙攣、姿勢或肌張力障礙等。交感神經(jīng)過度興奮癥狀則主要表現(xiàn)為瞳孔散大、躁動不安、高熱、大汗、心率及呼吸增快、血壓升高等，有文獻(xiàn)報道高達(dá)98%的PSH患者心率增快，少于40%的患者出現(xiàn)姿勢或肌張力障礙，發(fā)汗、呼吸急促、血壓增高者超過71%[16]。但除此之外，也可伴有副交感神經(jīng)過度興奮癥狀，如瞳孔縮小、流淚、體溫低于正常、心率及呼吸減慢、血壓下降、呃逆等；PSH一般發(fā)作1～3次/d，常突然發(fā)作，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時不等，病程持續(xù)1～2 w或數(shù)月[10，17]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于PSH的臨床表現(xiàn)無特異性，且與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的肌肉過度運動及自主神經(jīng)過度興奮的表現(xiàn)相似或重疊，目前亦缺乏特異性的輔助檢查及統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故臨床診斷有一定困難[4，17]。自1929年P(guān)enfield首次報道繼發(fā)于顱腦外傷的PSH，至今共提出了9個診斷標(biāo)準(zhǔn)[10，18]，其中較認(rèn)可的有2004年Blackman等[19]及2006年Fernandez-Ortega等[20]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但并未被廣泛采用。直到2014年Baguley等[21]提出了PSH評估量表(paroxysmal sympathetichyperactivity assessment measure，PSH-AM)，則較為公認(rèn)，臨床上使用較多。PSH-AM包括臨床特征評分(clinical feature scale，CFS)、診斷可能性評估工具(diagnosis likelihood tool，DLT)兩個模塊，據(jù)此進(jìn)行綜合評定。其中CFS(見表1)根據(jù)患者臨床癥狀嚴(yán)重程度分為：無(0)、輕度(1～6)、中度(7～12)、重度(≥13)；DLT則列出了11個診斷分項，每符合一項計1分，分別為：①癥狀同時發(fā)生；②癥狀可由輕微刺激誘發(fā)；③癥狀發(fā)生在腦損傷兩周后；④獲得性腦損傷病史；⑤發(fā)作具有突發(fā)性；⑥發(fā)作≥2次/d；⑦發(fā)作期無副交感神經(jīng)興奮癥狀；⑧臨床表現(xiàn)出現(xiàn)3 d及以上；⑨使用交感神經(jīng)抑制藥物治療有效；⑩其他鑒別診斷治療無效；排除其它原因。總分=CFS+ DLT，依據(jù)不同的分值來判定診斷PSH的可能性，分為：很可能診斷(≥17分)、可能診斷(8～16分)、不能診斷(<8分)。PSH-AM的出現(xiàn)，對PSH的診斷標(biāo)準(zhǔn)起到了量化作用，但CFS亦存在明顯的不足，例如對于嚴(yán)重躁動的患者，其體溫、血壓等指標(biāo)無法作出準(zhǔn)確的評分；同時該評分特異性相對較低，一項回顧性研究[22]認(rèn)為，PSH-AM的敏感性為94%，特異性為35%。因此，PSH的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍須進(jìn)一步完善和規(guī)范，以更好地指導(dǎo)臨床工作。

表1 PSH臨床特征評分量表(clinical feature scale，CFS)

4 治療措施

PSH發(fā)作的治療主要是對癥支持及病因治療，即一般治療、藥物治療和特殊治療，治療目標(biāo)是消除病因或誘因，控制癥狀，減少交感神經(jīng)過度興奮導(dǎo)致的并發(fā)癥，以改善預(yù)后。

4.1 一般治療 包括吸氧、物理降溫、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)酸堿平衡[17]等，可促進(jìn)患者恢復(fù)，減少相關(guān)并發(fā)癥，如肌萎縮、脫水等。

4.2 藥物治療 相關(guān)藥物的作用靶點包括β-腎上腺素能受體、阿片受體、鈣離子通道、多巴胺D2受體、GABA-A/B受體等，藥理機制則包括：(1)抑制傳入感覺通路的超敏化反應(yīng)；(2)抑制中樞交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；(3)阻斷終末靶器官的生物效應(yīng)。①非選擇性β受體阻斷劑，常用普萘洛爾，對大部分患者有效(有禁忌證者除外，如合并支氣管哮喘、心源性休克等)，其脂溶性強，易透過血腦屏障，主要通過拮抗外周及中樞交感神經(jīng)活性和兒茶酚胺類遞質(zhì)，減少PSH發(fā)作頻率和降低高熱狀態(tài)所致腦損傷[18，23]。②阿片類受體激動劑，可抑制大腦皮質(zhì)痛覺區(qū)，且可能對中樞交感神經(jīng)有抑制作用，能降低血壓、減慢心率、降低呼吸頻率等，首選嗎啡，其次有芬太尼、美沙酮等。嗎啡能快速終止PSH發(fā)作[24]，但有劑量依耐性，部分患者需要的劑量較大[25]，且使用禁忌證較多，故臨床使用受到一定限制。③苯二氮卓類，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA-A受體，通過肌松、鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥等作用控制PSH發(fā)作，相關(guān)藥物有咪達(dá)唑侖、勞拉西泮和地西泮等，多與其他藥物聯(lián)合使用，PSH控制后，逐漸減停，突然撤藥則可能致病情惡化或癲癇發(fā)作。④γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，主要通過激動GABA-B受體，抑制興奮性氨基酸釋放而發(fā)揮作用，臨床常用藥物為巴氯芬、替扎尼定，可降低體溫、松弛肌肉張力。部分研究報道口服巴氯芬治療PSH無效[26]，但有研究[27]表明鞘內(nèi)泵入巴氯芬對常規(guī)藥物治療無效的PSH患者具有良好效果。⑤α2受體激動劑，通過激活中樞交感神經(jīng)的突觸前膜α2受體而發(fā)揮作用，減少去甲腎上腺素釋放，起到降低血壓，同時有一定的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，目前主要有右美托咪啶、可樂定。有研究[28]表明，右美托咪啶優(yōu)于咪達(dá)唑侖，具有更可控的鎮(zhèn)靜效果和安全性。另有報道[29]，右美托咪啶對中樞迷走神經(jīng)亦可能具有直接興奮作用。⑥鈣通道受體阻滯劑，主要通過阻滯鈣離子通道，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)及脊髓后角灰質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而發(fā)揮作用，常用藥物為加巴噴丁，有報道[30]，加巴噴丁聯(lián)合胍法辛治療PSH效果較好，可能是治療PSH的一種選擇。⑦多巴胺D2受體激動劑，其機制可能是選擇性激動多巴胺D2受體，進(jìn)而抑制交感興奮，對改善肌張力障礙和降低中樞性高熱效果顯著。主要藥物為溴隱亭，但忌與H2受體阻滯劑、降壓藥等藥物合用。⑧肌松藥，能夠抑制肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，有效緩解肌肉痙攣，主要藥物為丹曲林，但其具有呼吸抑制及肝毒性等不良反應(yīng)[26]，應(yīng)予謹(jǐn)慎使用，注意觀察。另須指出的是，氟哌啶醇、氯丙嗪等多巴胺受體阻斷劑不宜應(yīng)用于PSH患者，因其具有潛在危害性，對病情控制無益。

4.3 特殊治療：(1)經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)(transcutaneous vagus nerve stimulation，t-VNS)，可通過影響孤束核及中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元電活動[31]，抑制交感興奮，有望成為治療PSH的方式之一，但仍須大樣本研究支持；(2)高壓氧治療可增加受損腦組織的氧供，有研究表明高壓氧對PSH的治療有效，但其效果是有限的[32]，故高壓氧作為一種治療措施，其療效仍需臨床研究進(jìn)一步證實。同時考慮到PSH患者大多生活不能自理，仍需加強護(hù)理，采取適當(dāng)?shù)拇才钥祻?fù)訓(xùn)練措施，以減少近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

5 結(jié) 論

PSH是一種嚴(yán)重的臨床癥候群，其發(fā)病機制尚不明確，目前診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，并排除其它導(dǎo)致類似癥狀的疾病。在臨床實踐中，對PSH認(rèn)識不足，易造成漏診、誤診；該綜合征被識別得越晚，患者的預(yù)后也越差[13]。因此，有必要加強對PSH的認(rèn)識，規(guī)范PSH的診療，及早識別、診斷和處理，有助于減少繼發(fā)損傷，對患者的康復(fù)具有重要意義[2]。今后可開展多中心的大樣本研究，以進(jìn)一步探討PSH的發(fā)病機制，制定更適合臨床、更實用的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案。