藥物性抗體誘導免疫性溶血性貧血的研究進展

孟鵬飛，沈國棟

（東部戰區總醫院秦淮醫療區輸血科，江蘇 南京 210000）

藥物性抗體是指患者在長期服用某種藥物后，導致機體產生了相應的抗藥物性抗體。藥物性抗體的出現可引起發熱、疼痛、血壓降低、呼吸困難、免疫性溶血性貧血（DIIHA）等不良反應。雖然報道顯示DIIHA 的發生率僅有百萬分之一[1]，但由于抗生素等藥物的廣泛使用，使得部分藥物的抗體陽性率遠遠超出想象，例如臨床上常用的β 內酰胺類抗菌藥物其抗體檢出率甚至高達32.67%，直接抗人球蛋白試驗的陽性率高達39.88%[2]。此外，DIIHA 難以與其他原因導致的溶血性貧血相區分，因此易延誤患者的治療，嚴重者可出現生命危險。本文就藥物性抗體誘發DIIHA 的研究進展進行總結，希望對臨床上防治本病提供一定的幫助。

1 DIIHA 的發展歷程

Snapper 等[3]于1953 年首次懷疑藥物是引起免疫性溶血反應的原因之一。1956 年，Harris 第一個詳細記錄了由銻波芬（抗血吸蟲藥）抗體誘導的DIIHA病例及其血清學檢測結果[4]。截至目前，與DIIHA 有關的藥物報道已有200 多種[5]，并有逐年增多的趨勢。最近幾十年間，國內對于藥物性抗體誘發DIIHA 的案例也時有報道。然而，現行的藥物性抗體檢測方法還不夠規范，對其檢測結果的認識也不統一，且大部分文獻報道的都是重度溶血性貧血病例，仍有許多病例沒有血清學結果支持免疫診斷，無法被準確識別。這些因素都導致我國對于DIIHA 的關注度和檢出率遠遠低于歐美國家。近年來隨著越來越多的新型藥物被運用于臨床，DIIHA 的案例報道不斷增多，臨床上對DIIHA 的關注度也越來越高。

2 誘發DIIHA 的藥物種類

目前，在可誘發DIIHA 的200 多種藥物中，有包括抗菌藥、β 內酰胺抑制劑、非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥、利尿藥、抗高血壓藥、降糖藥、抗心律失常藥、止痛藥、鎮靜劑、催眠藥、中成藥等十二種不同類型的藥物[6]，此外還有類似造影劑碘美普爾[7]和碘海醇[8]等特殊的藥物也可能誘發DIIHA。起初，誘發DIIHA的藥物多為甲基多巴類藥物，次之為青霉素[9]。近年來隨著臨床上逐步停用甲基多巴類藥物，誘發DIIHA藥物的報道也多以哌拉西林[10]、頭孢替坦和頭孢曲松最為常見。根據抗體的產生是否依賴于藥物，在血清學檢測中相應抗體可分為兩類，即藥物依賴抗體與非藥物依賴抗體[11]。藥物依賴抗體是指在檢測患者的血清或放散液時，必須要在藥物或其代謝物的參與下才能與紅細胞發生免疫反應。文獻報道的DIIHA 案例多由藥物依賴抗體誘發，而抗菌藥物是導致藥物依賴抗體出現的最常見藥物。非藥物依賴抗體是指在血清學檢測藥物性抗體時，無需藥物（包括其代謝物）參與，即可導致細胞凝集的藥物性抗體，其間接抗人球蛋白試驗的結果呈陽性，抗體無特異性，與所有試劑細胞均有反應。

3 DIIHA 的發生機制

血清學試驗是臨床上檢測患者血液中藥物性抗體的經典方法，但使用藥物包被的紅細胞并不能充分說明患者體內的藥物性抗體究竟是針對藥物與紅細胞膜的復合結構，還是針對藥物修飾作用以后的紅細胞膜結構。因此在過去的幾十年里，關于DIIHA 發生機制的假說均存在一定的爭議。不同藥物引起DIIHA 的機制不同，按免疫原理區分，其中有四種機制被廣泛認可[12]?，F介紹如下。

3.1 自身免疫型（甲基多巴型）

自身免疫型DIIHA 的發生機制可能是藥物結合于紅細胞膜上，改變了膜上Rh 抗原的蛋白，形成了能與Rh 蛋白起交叉反應的免疫球蛋白G（IgG）抗體。IgG 抗體可直接作用于自身的紅細胞，使得吸附有抗體的紅細胞在脾內被吞噬細胞吞噬破壞。此機制為非藥物依賴機制，抗體的產生雖與藥物有關，但這種抗體對藥物無特異性，溶血發生時，不需要藥物的存在即可檢測到抗體。自身免疫型DIIHA 的發病緩慢，至少用藥1 個月后才會發病。引起此類DIIHA 的代表藥物為甲基多巴。此外，雙氯芬酸鈉、頭孢霉素、托美丁、左旋多巴等藥物也可引起自身免疫型DIIHA。

3.2 半抗原型（青霉素型）

半抗原型DIIHA 的發生機制多為藥物依賴機制，經典范例為大量使用青霉素可引起DIIHA。小分子藥物作為半抗原能以共價鍵的形式結合于紅細胞膜上，與紅細胞膜及血清中的蛋白質結合，形成全抗原，刺激機體產生IgG 抗體。IgG 抗體可與藥物- 紅細胞復合體發生反應，使肝脾中的巨噬細胞系統對與藥物結合的紅細胞產生損傷和破壞。由該機制引起的溶血通常呈亞急性起病，但僅為輕度，主要發生于血管外，罕有發生血管內的溶血者，停藥幾天后溶血即可緩解。由該機制產生的IgG 抗體與一般自身免疫抗體不同，其對青霉素有特異性，只破壞有青霉素結合的紅細胞，而不破壞正常的紅細胞。通常在應用超大劑量青霉素或應用中等劑量青霉素但患者的腎功能較差時誘發溶血，一般在用藥后的7 ～10 d 內發作。頭孢菌素類抗生素可與青霉素抗原產生交叉反應，因此可誘發相同病變[13]。此外磺胺類抗生素、四環素類抗生素、非那西丁等藥物也可作為半抗原與紅細胞膜蛋白結合。

3.3 免疫復合物型（奎寧型）

免疫復合物型DIIHA 的發生機制是：相關藥物首次進入機體時與血清蛋白結合形成抗原，刺激機體產生抗體（抗體多為IgG 型，偶有IgA 型），再次使用該藥物時，藥物與抗體結合形成的免疫復合物會非特異性地吸附于紅細胞膜，并激活補體，破壞細胞，引起血管內溶血。免疫復合物與紅細胞之間的結合并不牢固，極易發生脫離并與其他紅細胞結合，因此即使服用少量相關藥物也可導致大量紅細胞在血管內破壞，引發急性血管內溶血。部分藥物誘發的DIIHA 可引起急性腎衰竭、休克、彌散性血管內凝血等，嚴重時可導致患者死亡?？鼘帯⒒前奉愃幬铩Π被畻钏?、利福平[14]等誘發的DIIHA 均屬于此類。

3.4 非免疫性蛋白吸附型

非免疫性蛋白吸附型DIIHA 的發生機制是：相關藥物作用于紅細胞膜，導致蛋白（包括IgG、補體C3、白蛋白和纖維蛋白原等）非免疫性吸附于紅細胞膜上，從而改變了紅細胞膜的結構，這些蛋白可通過直接抗人球蛋白試驗檢測到。誘發非免疫性蛋白吸附型DIIHA 的代表藥物有鉑類藥物、一代頭孢菌素類抗生素、舒巴坦、他唑巴坦等[15]。自身免疫型、非免疫性蛋白吸附型DIIHA 是藥物進入機體改變紅細胞的結構，從而導致的紅細胞溶解；半抗原型、免疫復合物型DIIHA 是機體形成藥物性抗體，從而導致的紅細胞溶解。這種藥物性抗體的出現是抗菌藥物引起DIIHA 最為主要的機制。在臨床治療中，部分藥物導致DIIHA 的作用機制不止一種。例如頭孢菌素類抗生素引起溶血的機制主要為非免疫蛋白吸附型、免疫復合物型和半抗原型三種[16]。

4 DIIHA 的診斷與治療

近年來隨著抗生素的廣泛應用，DIIHA 的發病率也隨之增加。DIIHA 通常很難與其他自身免疫性貧血區分開來，其一般臨床表現為中重度溶血性貧血。只有在找不到其他原因時才會考慮到DIIHA。癥狀較輕的DIIHA 患者在臨床治療中常常被忽略。DIIHA 的早期診斷及鑒別診斷至關重要，因為在某些嚴重情況下延誤診治可導致患者發生器官衰竭甚至死亡。在患者近期使用過抗生素并疑似發生DIIHA 的情況下，需要完整詢問其病史，并對其進行血清學檢查。在經典的血清學檢查中，藥物性抗體會呈現直接抗人球蛋白試驗陽性、抗IgG 抗體及抗C3 抗體陽性；在沒有相關藥物參與的情況下，血清中的部分藥物性抗體會與所有細胞發生廣泛性反應。特殊情況下，相關檢查結果若強烈提示DIIHA 但不能檢出藥物性抗體，要考慮DIIHA 不是因使用藥物而是由藥物代謝產物所致，需對患者進行抗藥物代謝產物抗體檢查。DIIHA 的首選治療方案是立即停止使用可能引起溶血的藥物，及時為患者輸注紅細胞，以改善其貧血狀況，并對其進行堿化尿液等支持治療，同時還可適當為其補充鐵劑、維生素B12、葉酸等造血原料。此外，對于由非藥物依賴抗體引起的DIIHA，不僅要及時停止使用相關藥物，還應按照溫抗體型自身免疫性溶血性貧血處理，給予患者激素治療[17]，對于病情嚴重者，需要考慮對其實施血漿置換治療。

5 展望與思考

DIIHA 在國外的研究與關注較早，國內臨床上對其關注甚微。國內輸血科對血液的檢測多依靠血液中心完成，但血液中心遠離臨床，唯有排除同種抗體、自身抗體等非藥物性抗體的情況下，方才考慮藥物性抗體。故國內對DIIHA 的檢出率遠低于其臨床實際發生率，這更導致臨床上將其忽視。當今運用于臨床治療的藥物種類日益增多，且國內多運用特有的中藥、中成藥等對患者進行治療。而中藥、中成藥的使用因人而異，其種類與劑量的搭配數不勝數，而臨床上只有少數報道DIIHA 的發生與使用中藥、中成藥有關。例如葛根素，國內常用于治療冠狀動脈病變，但只報道了幾例罕見的葛根素引起的致死性溶血事件[18]。此外，還有中成藥制劑丹參多酚酸鹽[19]誘發DIIHA 的報道。這表明，中藥、中成藥也會誘導DIIHA 的發生。在這些種類繁多的中藥、中成藥中，極有可能存在尚未被臨床發現的能誘導DIIHA 發生的藥物。現階段，部分學者開始關注畜用、農用抗生素等農產品藥物殘留所造成的藥物性抗體對人體的影響[20]。我國是世界上最大的抗生素生產國和消費國，在醫藥、畜牧和水產養殖業等領域普遍存在盲目隨意用藥、交叉用藥、長期過量使用和違法使用未經批準的抗生素等現象。在日常生活中，抗生素污染現象日益增多，抗生素的耐藥性可通過肉類和其他動物來源的食物傳播給人類，或通過直接接觸動物造成傳播，同時藥物導致的不良反應也日益增多并廣泛蔓延，這對疾病的診斷和治療均造成了極大的障礙。因此，農副產品的藥物殘留問題也不容忽視。

目前國內外報道的可引起DIIHA 的藥物有200多種，但DIIHA 的臨床表現缺乏特異性，加之其臨床診斷及鑒別診斷較為困難，因此必然有能引起DIIHA的藥物未被發現。輸血科需要不斷宣傳DIIHA 的相關知識，提高臨床醫生在醫療實踐中對本病的認識，同時需加強對DIIHA 的鑒別診斷，建立科學、合理、高效的血清學檢查方法，提高臨床常用藥物的抗體篩查率，嚴格監控臨床自發性溶血性貧血案例的發生，推動臨床合理化用藥的實現，規范藥物性抗體的檢測與防治，盡量避免因藥物性抗體的出現而引起嚴重的溶血反應，保障患者的用藥安全。