小腸細菌過度生長對肝硬化的影響及其治療對策

牛國超， 孫東磊， 張曉嵐

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 石家莊 050035

小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)定義為小腸內(nèi)菌群數(shù)量或菌群種類改變而引起的細菌過度繁殖[1]。其主要癥狀可表現(xiàn)為腹脹、產(chǎn)氣增多、消化不良、腹痛等。小腸的結(jié)構(gòu)異常、小腸蠕動能力減弱、胃內(nèi)pH改變是導(dǎo)致SIBO的常見原因。研究表明，SIBO與包括肝硬化在內(nèi)的許多臨床疾病有關(guān)。

SIBO與肝硬化之間的關(guān)聯(lián)首次報道于1957年，與正常受試者相比，肝硬化患者存在菌群失調(diào)，致病菌過度增長[2]。肝硬化患者腸道運動能力降低、胃液胃酸減少等引起腸道菌群紊亂，從而引起SIBO[3]；而發(fā)生SIBO后由于細菌破壞腸道黏膜，導(dǎo)致腸道通透性增加，可引起內(nèi)毒素血癥從而加重肝硬化病情程度[4]。本文就肝硬化有關(guān)SIBO的表現(xiàn)和治療作一綜述，為肝硬化綜合治療提供一個新的思路。

1 SIBO的癥狀

SIBO多表現(xiàn)為腸易激綜合征的癥狀，包括腹痛、腹脹、產(chǎn)氣增多、腹瀉、惡心、便秘等，可伴有體質(zhì)量減輕。SIBO可導(dǎo)致碳水化合物、脂質(zhì)及脂溶性維生素吸收不良、蛋白質(zhì)丟失及產(chǎn)氨增多和維生素B12缺乏，造成營養(yǎng)不良。這些癥狀大多是由于SIBO影響小腸功能和腸黏膜屏障破壞，導(dǎo)致細菌對腸黏膜產(chǎn)生直接毒性作用，引起絨毛萎縮和炎癥[5]。應(yīng)用電子顯微鏡觀察動物空腸黏膜發(fā)現(xiàn)，由細菌過度生長產(chǎn)生的非結(jié)合膽汁酸鹽也可導(dǎo)致腸上皮細胞的破壞[6]。

2 SIBO的診斷

SIBO癥狀無特異性，有研究表明SIBO呼氣試驗陽性與陰性檢測者的癥狀相似，因此，不能僅依靠癥狀來確定SIBO的診斷，目前主要根據(jù)輔助檢查加以診斷。

2.1 近端小腸抽吸液培養(yǎng) 小腸液細菌培養(yǎng)是SIBO診斷的金標準，通過內(nèi)鏡吸取Treitz韌帶以下的近端小腸液進行細菌培養(yǎng)和菌落計數(shù)。微生物定量培養(yǎng)的陽性標準還無定論，臨床上常以十二指腸液檢出>103CFU/mL或空腸液檢出>105CFU/mL視為SIBO陽性。傳統(tǒng)上將空腸抽吸物中細菌的培養(yǎng)和定量分析視為診斷SIBO的金標準測試[7]。2017年《北美共識：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗》[8]中推薦，小腸液細菌培養(yǎng)的菌落計數(shù)>1×103CFU/mL可診斷為SIBO。

2.2 甲烷和氫呼氣試驗 呼氣試驗是一種最常用的診斷方法，具有操作簡便、可重復(fù)性高，無創(chuàng)等特點，在臨床上廣泛使用。呼氣測試的基本原理是，腸道微生物將攝入的碳水化合物酵解增加腸道中產(chǎn)生的氫和甲烷的濃度[9]。氫呼氣試驗使用的底物為糖類物質(zhì)，包括乳果糖、葡萄糖和山梨醇等，臨床上最廣泛應(yīng)用的是乳果糖呼氣試驗和葡萄糖呼氣試驗。《北美共識：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗》[8]中推薦，氫呼氣試驗時90 min內(nèi)呼氣中氫的豐度較基線值升高≥0.002%可診斷為SIBO。呼氣試驗并非沒有自身的局限性，由于呼氣試驗應(yīng)用的乳果糖、葡萄糖等糖類底物用量缺乏共識，盡管其屬于無創(chuàng)性檢查，操作簡單，然而診斷標準仍存在一定爭議[10]。值得注意的是，產(chǎn)甲烷的細菌有時會出現(xiàn)在部分SIBO患者的腸道內(nèi)，此類細菌能將氫轉(zhuǎn)化為甲烷，使氫呼氣試驗結(jié)果無效。此時，提高SIBO的檢出率可同時檢測呼氣中甲烷，通常甲烷的豐度較基線值升高≥0.001%被認為是陽性。

3 SIBO對肝硬化的影響

臨床上肝硬化患者經(jīng)常合并SIBO，加重肝硬化病情甚至增加并發(fā)癥的發(fā)生，而并發(fā)癥在很大程度上是由于細菌移位或黏膜損傷造成的[11]。SIBO破壞腸道黏膜，導(dǎo)致腸道通透性增加，進而發(fā)生細菌移位，引起內(nèi)毒素血癥從而加重肝損傷。一項研究[12]發(fā)現(xiàn)，失代償期肝硬化患者中細菌移位現(xiàn)象增多，30.8%的Child-Pugh C級患者從腸系膜淋巴結(jié)中分離出大腸埃希菌，而Child-Pugh A級和B級患者分別為3.4%和8.1%。Miele等[13]通過51Cr-EDTA和緊密連接蛋白的表達研究了非酒精性脂肪性肝病患者的腸道通透性，腸通透性增高可能是由于腸內(nèi)細胞間緊密連接的破壞所致。由于腸道通透性增加，SIBO使肝硬化患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險進一步增加，例如自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)和肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)等。

3.1 自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP) 肝硬化尤其是失代償期患者經(jīng)常并發(fā)感染特別是細菌感染，如膽系感染、腹腔感染等并發(fā)癥，其中以SBP最常見。SBP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其早期診斷主要基于感染相關(guān)癥狀及腹水化驗。目前認為腹水中性粒細胞計數(shù)>250個/mm3是診斷SBP的金標準。臨床研究表明，Child-Pugh C級患者伴有腹水時發(fā)生SBP的概率高達70%。動物模型研究表明細菌移位到腸系膜淋巴結(jié)可能與SBP的發(fā)展有關(guān)。在肝硬化尤其是失代償期肝硬化并發(fā)SIBO患者，由于機體免疫力低下、腸道細菌過度生長、腸黏膜屏障功能減弱及腸壁通透性的增加，引起腸道細菌移位至腹腔，從而導(dǎo)致細菌感染尤其是SBP[14-15]。在肝硬化大鼠模型中，與無SBP的大鼠相比，伴有SBP的大鼠的細菌移位率明顯升高，并且87%的大鼠腸道、腸系膜淋巴結(jié)和腹水中存在相同的細菌菌株[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn)，伴有SBP的肝硬化患者腸運動功能障礙導(dǎo)致其SIBO的發(fā)生率較無肝硬化患者更高(68.2% vs 17.4%)。

3.2 肝性腦病(HE) 腸道細菌產(chǎn)生的氨和其他含氮物質(zhì)與HE的發(fā)病機制有關(guān)。研究[18]發(fā)現(xiàn)，HE患者的口盲傳輸時間(oral colon transit time, OCTT)延遲[18]。由于既往通常將HE患者排除在SIBO研究之外，因此很少有研究觀察SIBO與HE之間的直接關(guān)系。一項針對34例丙型肝炎肝硬化患者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，SIBO與HE嚴重程度的升高密切相關(guān)，其中100%的HE患者通過乳果糖呼氣試驗診斷為SIBO。SIBO在輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)的發(fā)病過程中也有一定的作用，在一項肝硬化隊列中，38.6%的MHE患者存在SIBO，在多變量分析中，SIBO是MHE的唯一預(yù)測因素[20]。Souto等[21]同樣發(fā)現(xiàn)SIBO和HE之間存在關(guān)聯(lián)，并隨HE分級的嚴重程度升高，SIBO患病率也隨之增加。MHE和肝硬化早期HE患者的SIBO患病率明顯高于肝硬化無HE患者，但MHE患者與肝硬化早期患者的SIBO患病率間無明顯差異。類似的研究[22]證實，MHE患者腸腔內(nèi)大腸桿菌和葡萄球菌出現(xiàn)過度生長，并且肝硬化伴有SIBO的患者MHE發(fā)生率高于不伴SIBO的肝硬化患者。

3.3 食管胃底靜脈曲張 肝硬化容易出現(xiàn)高動力循環(huán)狀態(tài)，特別是食管靜脈曲張破裂和出血，與SIBO密切相關(guān)[23]。患有SIBO的肝硬化患者，其內(nèi)毒素的產(chǎn)生增加，腸黏膜的通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)毒素的吸收增加，肝臟對內(nèi)毒素的清除減少，易發(fā)生內(nèi)毒素血癥。腸源性內(nèi)毒素產(chǎn)生的細胞因子在血管壁誘導(dǎo)一氧化氮合成酶表達升高，引起NO持續(xù)產(chǎn)生，導(dǎo)致血管擴張和高動力循環(huán)。小劑量的諾氟沙星能有效抑制腸道細菌的生長和內(nèi)毒素的釋放，抑制SIBO的發(fā)生，從而有效控制SBP、上消化道出血和肝昏迷的發(fā)生[24]。

3.4 營養(yǎng)不良 肝硬化患者大多有不同程度的營養(yǎng)不良，而并發(fā)SIBO可進一步加重其營養(yǎng)不良狀況。在Child-Pugh B和C級的肝硬化患者中，伴營養(yǎng)不良的肝硬化患者的SIBO患病率顯著高于營養(yǎng)狀況良好的肝硬化患者，SIBO是肝硬化患者營養(yǎng)不良的獨立危險因素[25]。

3.5 肝癌 有研究[26]通過乳果糖氫呼氣試驗發(fā)現(xiàn)，SIBO在肝癌患者中的發(fā)生率高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。肝癌患者肝損傷引起胃腸激素紊亂，影響胃排空進而引起SIBO[27]。肝癌患者，由于膽汁酸排泄障礙、膽汁酸吸收增加，為腸菌群的生長和大量繁殖提供適宜的環(huán)境，從而引發(fā)SIBO[28]。然而，肝癌與SIBO或腸道菌群紊亂的關(guān)系仍需進行更多的臨床研究以獲取循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 治療

目前，對于肝硬化患者并發(fā)SIBO的治療，除了積極治療原發(fā)疾病、消除危險因素以外，主要包括抗生素、益生菌、非選擇性β受體阻滯劑、胃腸動力藥物及營養(yǎng)支持等措施。

4.1 抗生素 許多抗生素已被用于SIBO的治療，其中新霉素、甲硝唑和環(huán)丙沙星均顯示出明顯療效[29-30]。但目前對抗生素的標準選擇及應(yīng)用療程和耐藥性監(jiān)測等方面缺乏廣泛共識[31]。

目前，利福昔明是SIBO治療研究中最好的抗生素。利福昔明是一種口服的腸道非吸收性廣譜抗生素，不僅能有效抑制腸內(nèi)致病菌、改善患者的腸道菌群紊亂，還能減輕腸黏膜炎癥和降低內(nèi)臟敏感性，且低劑量的利福昔明可預(yù)防肝硬化失代償期患者的并發(fā)癥并提高生存率[32]。在單獨研究利福昔明并通過呼氣試驗測量治療SIBO的試驗[33]中，不同劑量的利福昔明有效率為50%～ 59.4%，對氫氣和甲烷的產(chǎn)生者均有效。在一項比較利福昔明與安慰劑治療SIBO療效的隨機對照試驗[34]中，隨機分配到利福昔明組的87.5%患者SIBO得到治療，而安慰劑組為0。Kang等[35]發(fā)現(xiàn)，與600 mg/d和800 mg/d相比，1200 mg/d的利福昔明治療組的葡萄糖呼氣試驗降至正常水平幅度最高，而副作用卻沒有增加。另一項研究[36]發(fā)現(xiàn)，與1200 mg/d相比，1600 mg/d的SIBO有效率更高(80%～82%)，表明利福昔明的劑量越高其改善作用越強。

4.2 益生菌 益生菌可與腸道病原體競爭，已在各種胃腸道疾病相關(guān)研究展現(xiàn)了其調(diào)節(jié)炎癥和增強腸屏障功能的潛力。因此，益生菌也被作為治療SIBO的潛在藥物，相關(guān)研究主要著眼于減少細菌移位方面。在動物模型中，補充植物乳桿菌可減少細菌向腸系膜淋巴結(jié)和肝組織的移位[37]。但一項SIBO患者的研究[38]顯示，發(fā)酵乳桿菌與安慰劑相比呼氣測試結(jié)果沒有顯著差異。鑒于益生菌種類繁多，需要進行更多研究了解其在治療SIBO中的作用及其對肝硬化中的潛在益處。

4.3 非選擇性β受體阻滯劑 非選擇性β受體阻滯劑可減少腸道排空時間和降低SBP的風(fēng)險[39]，有望用于降低SIBO的腸道通透性和細菌移位。Reiberger等[40]評估了50例肝硬化和食管靜脈曲張患者在非選擇性β受體阻滯劑治療前后的胃腸通透性和細菌移位情況，研究證明使用非選擇性β受體阻滯劑治療可改善腸道通透性和細菌移位率。

4.4 其他 Shi等[41]發(fā)現(xiàn)，促動力藥西沙必利和抗生素均顯著增強空腹循環(huán)活動，降低了OCTT時間，并減少了SIBO發(fā)生，而安慰劑組無顯著變化。類似地，奧曲肽已用于硬皮病患者以改善腸道運動，從而減輕SIBO。如前所述，腸道運動功能減弱是肝硬化的一個常見特征，因此，通過經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)或肝移植術(shù)改變肝硬化患者的生理狀態(tài)，從而改善小腸蠕動來減輕SIBO。TIPS與腸道通透性降低有關(guān)，但其對腸道運動的影響尚未研究。目前僅有一項研究[42]評估了肝移植對改善腸道運動的益處。亟需進一步研究證實肝硬化伴SIBO患者TIPS和移植治療的療效。

5 小結(jié)

SIBO在肝硬化患者尤其是終末期肝病和門靜脈高壓癥患者中常見，腸運動障礙使肝硬化患者罹患SIBO的風(fēng)險更高，而終末期肝病患者則患有更嚴重的腸功能障礙。除了較高的SIBO風(fēng)險外，肝硬化還與腸道通透性增加有關(guān)。肝硬化患者腸道通透性增加極易發(fā)生細菌移位導(dǎo)致嚴重的臨床并發(fā)癥如SBP和HE。抗生素，尤其是利福昔明，是目前治療SIBO的主要手段。但不容穩(wěn)忽視的是，應(yīng)優(yōu)先考慮治療SIBO的根本原因和危險因素。未來需要更多的研究來了解SIBO和細菌移位對肝硬化患者的影響以及在高危人群中針對該情況的最佳治療方法。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：牛國超負責(zé)文章撰寫；孫東磊協(xié)助文章修改；張曉嵐負責(zé)指導(dǎo)文章書寫及修改。