揚州地區67 例慢性乙型肝炎低病毒血癥患者臨床特征分析

樊正勤，曹靈芝，李文穎

(蘇北人民醫院新區分院，揚州市第三人民醫院，江蘇 揚州 225002)

慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療過程中，病毒學應答定義為血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)檢測不到。2017年歐洲肝病學會(EASL)[1]和2018年美國肝臟病研究學會(AASLD)[2]的慢性乙型肝炎防治指南均將病毒學應答明確定義為血清HBV DNA<10 IU/mL，但考慮到我國各地醫療機構檢測技術的可及性不同，2019年中國指南暫未對檢測下限作出具體規定[3]。臨床實踐中，患者在抗病毒治療后，HBV DNA降至低水平卻始終無法獲得或維持病毒學抑制的現象，AASLD指南將這種HBV DNA持續或間歇大于檢測下限但<2 000 IU/mL的情況稱為低病毒血癥(LLV)[2]。隨著高靈敏度HBV DNA檢測技術在我國逐步推廣，慢性乙型肝炎低病毒血癥開始引起臨床重視[4]。LLV患者雖然HBV DNA水平低，但仍有肝組織損傷，并可能會影響患者短期和長期預后，包括耐藥、肝纖維化/肝硬化、肝細胞癌(HCC)及生存率等[5]。目前大部分指南尚未對LLV患者做出具體建議，本研究旨在分析揚州地區慢性乙型肝炎低病毒血癥患者的臨床特征，為進一步開展相關研究提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2020年12月在揚州市第三人民醫院就診，符合低病毒血癥標準的67 例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，包括性別、年齡、病毒學指標、肝功能相關指標、肝臟影像學、并發癥等。

1.2 納入及排除標準

納入標準：年齡≥18 歲、乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性>6個月；慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化診斷符合2019 版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]標準。排除標準：合并病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他原因所致肝病；合并妊娠、哺乳者；合并惡性腫瘤者；合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者者；合并嚴重的心、腎功能不全；乙醇或其他成癮物質濫用者；器官移植術后患者。低病毒血癥定義為20 IU/mL≤HBV DNA<2 000 IU/mL。

1.3 檢測方法

血生化：羅氏cobas8000全自動生化分析儀及配套試劑；乙肝二對半：博陽全自動化學發光分析儀及配套試劑；高靈敏HBV DNA：羅氏cobas4800擴增儀及羅氏原裝試劑。實時熒光定量(PCR)法，結果以<20 IU/mL為陰性。

2 結 果

2.1 一般特征

67 例低病毒血癥CHB患者年齡(47.5±10.5) 歲，男53 例(79.1%)，HBeAg陰性59 例(88.1%)，肝硬化14 例(20.9%)；合并糖尿病或高血壓者9 例(13.4%)，合并脂肪肝11 例(16.4%)。

2.2 肝功能

67 例低病毒血癥CHB患者肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)(99.5±318.6) U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)(62.7±123.4) U/L，總膽紅素(18.6±19.5) μmol/L。

2.3 病毒學特征

67 例低病毒血癥CHB患者病毒學特征：以HBeAg陰性患者為主，占88.1%(59/67)，HBV DNA水平(277.47±393.45) IU/mL，其中82.1%(55/67)的患者HBV DNA水平在20～500IU/mL，HBVDNA水平在501～1 000IU/mL患者占8.9%(6/67)，在1001～2 000 IU/mL患者占8.9%(6/67)。

2.4 治療方案

67 例低病毒血癥CHB患者治療情況：20 例(29.9%)患者未接受過任何抗病毒治療，22例(32.8%)患者接受干擾素抗病毒治療，25例(37.3%)口服核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒治療，接受干擾素或核苷(酸)方案為基礎治療的患者比例相當。在口服核苷(酸)類似物抗病毒治療的25 例患者中，80.0%(20/25)為恩替卡韋(ETV)單藥治療，8.0%(2/25)為ETV+替諾福韋酯(TDF)治療，口服拉米夫定(LAM)或阿德福韋酯(ADV)或其他核苷(酸)類似物各1 例(4.0%)。

2.5 20 例未抗病毒治療的低病毒血癥患者情況分析

67 例低病毒血癥慢性乙型肝炎患者中20 例未接受任何抗病毒治療，其中19 例(95.0%)HBeAg陰性，1 例(5.0%)為肝硬化患者。8 例(40.0%)患者ALT>40 U/L。

3 討 論

慢性乙型肝炎低病毒血癥包括持續性低病毒血癥和間歇性低病毒血癥。隨著檢測技術的不斷發展，低病毒血癥可以算是應答不佳的一種，都是指經過抗病毒治療后HBV DNA有所下降但仍可檢出。但是，低病毒血癥更特指治療后HBV DNA維持在2 000 IU/mL以下，這類患者更容易被臨床忽視[2，6]。ALT和HBV DNA是評估慢性乙型肝炎患者肝臟損害程度、抗病毒治療適應證和療效的重要指標，在LLV慢性乙型肝炎患者中，雖然HBV DNA復制水平低，但仍有肝組織損傷，而臨床上LLV慢性乙型肝炎患者常被排除在治療之外，使這部分患者診斷、治療延誤，肝損害持續加劇。韓國的兩項回顧性研究分析表明在接受抗病毒治療的患者中，低病毒血癥患者較持續病毒學應答患者發生HCC的風險更高[6-7]。本組數據顯示，慢性乙型肝炎低病毒血癥患者以中年男性多見，合并一定比例的脂肪肝和肝硬化。其中HBeAg陰性患者占88.1%，平均ALT水平為99.5 U/L，82.1%的LLV患者HBV DNA水平在20～500 IU/mL。提示LLV慢性乙型肝炎患者仍然具有持續的肝臟損傷，特別是對于HBeAg陰性的LLV患者。因此正確的診斷評估應基于最低檢測下限為20 IU/mL以下的高靈敏度HBV DNA檢測技術。

本組67 例低病毒血癥慢性乙型肝炎患者中有20 例(29.9%)未接受任何抗病毒治療，此20 例患者中肝硬化者1 例，ALT>40 U/L者8 例。依據2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，此9 例符合抗病毒治療標準，需要啟動規范的抗病毒治療。此外，其他11 例患者，需要結合年齡、肝臟疾病家族史、肝臟組織學檢查等進一步評估是否需要接受抗病毒治療。因此，高靈敏度HBV DNA檢測技術結合連續的ALT及AST檢測、肝臟影像學檢查、肝臟組織學檢查等具有重要的臨床意義。

本研究中，接受干擾素治療的患者22 例(32.8%)。目前對于干擾素治療的低病毒血癥患者，尚缺乏詳細的臨床研究資料。本中心計劃對該類患者后續的治療方案管理以及隨訪進行追蹤，進一步分析干擾素治療患者出現低病毒血癥后的臨床轉歸以及管理策略。

本研究發現，在核苷(酸)類似物治療患者中80.0%為ETV單藥治療。近期，中國一項有關ETV的最新研究發現[8]，ETV治療78 周后，以敏感閾值20 IU/mL定量的下限為標準測定HBV DNA，近30%的患者檢測到低水平的乙肝病毒，且低病毒血癥與肝纖維化進展的高風險相關。提示在使用ETV治療的低病毒血癥慢性乙型肝炎患者中，需采用高靈敏度HBV DNA檢測技術監測HBV DNA，同時進行肝纖維化相關指標監測。

目前對于慢性乙型肝炎治療患者發生低病毒血癥的原因尚不清楚，其發生的原因可能與NAs競爭性抑制HBV復制、對共價閉合環狀DNA無直接作用的機制相關[9]。AASLD指南提到[2]，發生低病毒血癥后，詢問患者藥物依從性非常重要。雖然目前尚無直接證據表明依從性差是低病毒血癥的風險因素，但用藥劑量、是否漏服或自行停藥、服藥方式等依從性因素確實會影響藥物治療效果[3]。研究顯示[10]，未采用最佳服藥方法的患者不完全應答的風險高出77.5倍，而調整服藥方式后，該類患者的病毒學抑制率得到顯著改善。

臨床中需要特別關注此類患者，及時治療和調整治療方案，避免和減少乙型肝炎相關性終末期肝病的發生。由于例數偏少，還需要多中心、大樣本臨床研究，期望對低病毒血癥的慢性乙型肝炎患者進行更深入的探討和評價，為進一步開展此類患者抗病毒治療獲益的相關研究提供臨床依據。