哌拉西林藥物抗體致免疫性溶血性貧血1例

趙 瑜，賀坤華，徐路瓊

云南省曲靖市第一人民醫院輸血科，云南曲靖 655000

藥物誘導的免疫性溶血性貧血(DIIHA)是臨床藥物治療中發生的一種較為罕見的并發癥。據估計，每1 00 000人中就有1例發生DIIHA，由于發病率相對較低且容易與其他溶血相關疾病混淆，所以DIIHA極容易被忽視，一旦發生即能夠導致嚴重后果甚至會危及患者的生命[1]。隨著臨床抗菌藥物的不斷研發和應用，自1953年首例DIIHA病例被報道以來，目前已有130多種藥物被證明能夠引發DIIHA[2]。哌拉西林/舒巴坦鈉是目前臨床應用較為廣泛的一類β-內酰胺類抗菌藥物，LEGER等[3]曾報道美國人群中91%的獻血員及49%的隨機住院患者體內檢出哌拉西林藥物抗體。有研究表明，在國內藥物引起的血液學改變類疾病約占全部藥源性疾病的10%，其中藥物性溶血性貧血占10.36%，病死率為6.6%[4]。筆者在臨床工作中發現1例因使用哌拉西林/舒巴坦鈉發生不良反應，導致DIIHA的病例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，女，56歲，無貧血及藥物過敏史，2021年5月19日因重物砸傷頭部進行外科手術治療，術后轉入重癥監護室觀察并行后續監護及治療，3日后CT提示患者并發肺部炎癥，予哌拉西林/舒巴坦鈉2.5 g(每8 h 1次)抗感染治療3日。患者生命體征平穩病情好轉后轉入康復科行后續治療，繼續予哌拉西林/舒巴坦鈉2.5 g(每12 h 1次)維持抗感染治療，2日后患者出現低熱癥狀，體溫37.8 ℃，貧血貌，血常規提示： 血紅蛋白(Hb)75 g/L，白細胞計數(WBC)22×109/L，血小板計數(PLT)179×109/L，考慮為失血性貧血，于5月25日申請去白懸浮紅細胞2 u輸注改善貧血，5月26-29日患者血常規提示：紅細胞計數(RBC)、Hb水平仍處于下降中，血生化：總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、C-反應蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)等指標水平進行性升高，患者出現神志淡漠、貧血貌、小便呈濃茶色，臨床考慮為溶血性貧血，送全血標本至輸血科行進一步檢驗。

1.2方法

1.2.1直接抗人球蛋白試驗(DAT) 將患者紅細胞用生理鹽水洗滌后配置成3%的紅細胞懸液，應用抗IgG試劑、抗C3d試劑、抗血友病球蛋白(AUG)試劑檢測，采用試管法進行分型，嚴格按操作說明書操作。

1.2.2不規則抗體篩查 將3系1%抗篩細胞各50 μL加入抗篩微柱凝膠卡中，再將患者血清25 μL依次加入反應孔內；將凝膠卡置于37 ℃溫箱中孵育15 min，離心5 min后觀察結果。

1.2.3哌拉西林藥物抗體檢測 取哌拉西林抗體檢測試劑卡，分別標記為患者標本4孔(記為1、2、3、4)；向第1、2、3孔的每孔中加入哌拉西林處理的紅細胞懸液各25 μL，向第4孔中加入非哌拉西林處理的紅細胞懸液25 μL；向第1孔和第4孔加入待檢標本血漿50 μL，第2孔中加入陽性對照液50 μL，第3孔中加入陰性對照液50 μL，混勻，置試劑卡孵育器[(37±1)℃]上孵育1 h；置凝膠卡離心機上離心5 min，30min內觀察結果并記錄。

1.2.4臨床指標監測 監測患者用藥前后血常規指標包括：RBC、Hb、紅細胞壓積(HCT)、WBC等，血生化指標包括：TB、DBIL、IBIL、LDH、CRP等。

2 結 果

2.1DAT結果 患者DAT為陽性(3+)：AHG(3+)，C3d(3+),IgG(+) 。

2.2不規則抗體篩查試驗 患者輸血前及輸血后復查后不規則抗體檢測結果均為陰性(-)。

2.3藥物抗體檢測結果 第1孔：待檢血漿+哌拉西林處理紅細胞(1+)；第2孔：陽性對照+哌拉西林處理紅細胞(2+)；第3孔：陰性對照+哌拉西林處理紅細胞(-)；第4孔：待檢血漿+非哌拉西林處理紅細胞(-)。

2.4臨床指標監測分析 患者術后第3日血常規提示輕度貧血，考慮失血性貧血，后續應用抗菌藥物治療后出現溶血的臨床表現，血常規及血生化也證明了溶血的存在，經藥物抗體檢測后，于5月28日及時停用相關藥物，并連續進行3次血漿置換，并分別于6月3日及6日再次輸血后，患者相關指標有明顯改善。

3 討 論

DIIHA的發病機制主要分為半抗原型(藥物吸附)、免疫復合物型、非免疫蛋白吸附型及自身抗體型[5]。幾種機制中目前爭議最少的是半抗原型(藥物吸附型)，其主要以青霉素等藥物為代表，當藥物進入機體后，藥物中的β-內酰胺環被打開，然后與血漿和組織蛋白結構中的氨基以共價結合，由半抗原變成全抗原，誘導產生抗體IgG，隨后與表面吸附有青霉素的紅細胞相互作用，接著這種IgG包被的紅細胞可以與巨噬細胞上的Fc受體相互作用，同時激活巨噬細胞的吞噬作用，進一步加劇溶血[6-7]。而哌拉西林/舒巴坦鈉是一種β-內酰胺酶抑制劑復合物，具有比較強大的抗菌活性，在臨床主要用于呼吸道感染及泌尿系統感染等疾病的治療[8]。其中哌拉西林屬于半合成的青霉素類抗菌藥物，結構特點與青霉素相似，也能夠產生相應的藥物抗體。本例患者因使用哌拉西林/舒巴坦鈉后出現DIIHA，綜合監測患者相關指標及臨床用藥，經過輸血前后不規則抗體篩查試驗及交叉配合試驗結果，初步排除輸血引起的溶血反應，結合本科室進一步行藥物抗體檢測的血清學試驗結果，初步考慮患者診斷為DIIHA，診斷明確后立即停藥，但患者溶血癥狀改善不明顯，予激素沖擊并及時行3次血漿置換及輸血等治療措施后，患者病情好轉康復出院。本研究不僅對臨床特殊溶血性貧血疾病患者的血清學診斷提供了思路，也為后續對DIIHA相關機制的研究奠定了試驗基礎。

DIIHA雖然發病率較低，但是臨床表現較為多樣化，極易被忽視而造成誤診或者延誤患者最佳治療時機，增加治療成本，嚴重時甚至可能危及患者生命。有研究發現兒童的DIIHA反應更為劇烈，造成的不良反應后果也較嚴重[9]，因此能夠選擇適合的檢測方法并及時診斷DIIHA就十分關鍵。鑒于目前抗菌藥物的廣泛應用，建議針對反復使用抗菌藥物的患者進行相關藥物抗體的動態監測，若發現患者用藥后出現不明原因的Hb水平進行性下降的情況，在排除自身免疫性溶血等疾病的同時也應考慮藥物抗體引起的免疫性溶血反應，應及時停藥并進行對癥治療，以免對患者造成不必要的傷害。