腹腔熱灌注化療應用于闌尾黏液腺癌的研究進展

李 華 綜述，朱 鵬審校

1.重慶醫科大學附屬第二醫院胃腸肛腸外科，重慶400000；2.重慶市南川區人民醫院胃腸外科，重慶408400

闌尾黏液腺癌(AMCA)是闌尾的一種罕見的異質性惡性腫瘤，近幾十年來闌尾黏液性病變的分類和管理一直存在著爭議，最近其病理分類和處理方式有所改變[1]。2016年國際腹膜表面腫瘤小組(PSOGI)共識將AMCA劃分為闌尾黏液性腫瘤中存在侵襲性浸潤生長的一種[2]，其中，腫瘤組織中印戒細胞>50%的可劃分為印戒細胞癌[3]。AMCA呈浸潤性生長，其分泌的黏液可穿透闌尾壁，并以膠狀沉積物的形式擴散到腹膜腔，闌尾破裂亦可引起腫瘤的腹腔播散[4-5]。出現腹腔播散的患者愈后往往不佳，其手術后極易復發，且靜脈化療的效果極不理想，目前，如何有效地預防和處理AMCA的腹膜轉移仍是臨床上的一大難題[6]。

腹腔熱灌注化療(HIPEC)是通過將含有化療藥物的灌注液加熱到治療溫度，灌注到腫瘤患者的腹腔內，維持一定的時間，以預防和治療腹膜癌及其引起的惡性腹水的一種治療技術。其不僅可提高腫瘤微環境中化療藥物的濃度，還可通過熱損傷原理，在保護正常機體細胞的同時殺滅腫瘤細胞。腫瘤減滅術配合HIPEC已成為有腹膜轉移的卵巢癌、胃癌及結直腸癌的有效治療方式。HIPEC對伴有腹腔廣泛轉移的AMCA是否有類似的良好效果目前還存在爭議[7]。本文擬系統性回顧HIPEC的機制和采用HIPEC治療AMCA的臨床特點，闡述HIPEC對伴有廣泛腹膜轉移的AMCA的治療效果。

1 HIPEC的歷史演變及作用機制

HIPEC是腹腔惡性腫瘤的一種輔助治療手段，能夠有效地預防和治療腹腔內惡性腫瘤導致的腹膜轉移及其引起的惡性腹水等并發癥。1980年SPRATT首次報道了使用專門的機器進行熱灌注和化療治療腹膜惡性腫瘤，證實了熱灌注化療在腹膜假性黏液瘤輔助治療中的安全性及有效性[8]。HIPEC技術不斷改進與創新，根據化療液是否循環灌入分為灌注液后內生場持續加熱化療、非循環式熱灌注化療和持續循環熱灌注化療這3種類型。崔書中等[9]研發了一種精準的HIPEC方法，其治療溫度為43°C，控溫精度±0.1 ℃，灌注速度在400～600 mL/min，流量控制精度±5%，取得了良好的臨床效果。隨著腹腔內灌注技術的發展，一些新的HIPEC技術正逐漸應用到臨床中來，加壓腹腔化療(PIPAC)是一種將化療藥物霧化形成煙霧產生更高的藥物濃度和滲透性的新技術，在PIPAC過程中，腹腔鏡通道建立12 mm Hg的氣腹，用微型泵將化療溶液(約為正常全身劑量的 10%)霧化泵入密閉的腹腔內，以0.5～0.7 mL/s的流速和300 PSI的最大壓力霧化化療藥物并維持30 min，從而達到治療效果[10]。

腹膜是覆蓋在肌層結締組織之上的單層間皮細胞，腹膜內有5層結締組織和間皮細胞層，總厚度約為90 μm，腹膜內的血管很少，存在的血管距腹膜表面約40 μm，結締組織和間皮細胞層共同構成了腹膜屏障[8]。HIPEC藥物是高分子量的親水性藥物，能夠穿透2～5 mm的組織深度，無法通過腹膜屏障，導致腹腔內暴露最大，增加局部化療濃度，降低全身毒性[11]。向腹腔內灌注化療藥物的溫度，通常維持在40～43 ℃。腹腔內溫度的調節，以及長時間暴露后的大量細胞破壞，在細胞和組織水平上增強了HIPEC藥物的細胞毒性，并導致熱休克蛋白的產生，進而消除殘留的癌細胞。腹內壓的增加被認為有助于組織攝取和腫瘤內藥物濃度維持。FACY等[12]在動物模型上的實驗表明，增加腹腔內壓力可以增強化療藥物進入腹膜的穿透性，研究顯示最大的腹膜壁層壓力比內臟多25 cm H2O，高流速可以縮短HIPEC過程中灌注液達到和維持目標溫度的時間，從而導致更高的溫度梯度，這可能會潛在地提高化療藥物細胞毒性的速率，不增強穿透深度，方法可行且耐受性好。將化療藥物與溫熱灌注液混合加熱到一定溫度，灌注到惡性腫瘤患者的腹腔內，通過高溫對腫瘤的直接殺傷效應、高溫與化療藥物抗腫瘤的協同作用及灌注液的機械沖洗作用，使得HIPEC對腹腔的游離癌細胞和微小轉移灶有良好的殺滅作用[8]。

2 HIPEC治療AMCA的臨床效果

闌尾黏液性腫瘤是上皮腫瘤的亞組，這種腫瘤以其豐富的黏蛋白產生而聞名，是腹膜假性黏液瘤(PMP)的主要原因。PMP是一種以腹腔內大量黏液積聚為特征的臨床疾病[13]。最新的PSOGI分類將PMP分為4個亞型[14]，(1)無細胞黏液蛋白：黏液蛋白無腫瘤上皮；(2)低級別腹膜黏液癌：細胞學上級別低，有絲分裂少，黏液上皮很少(<20%腫瘤體積)；(3)高級別黏液癌：豐富的腫瘤性黏液上皮(≥20%腫瘤體積)，并存在以下一種或多種臨床特征，細胞學檢查高級別，腫瘤浸潤鄰近組織，血管淋巴或神經周圍浸潤，篩網樣生長；(4)高級別黏液性腹膜癌伴印戒細胞。闌尾黏液腫瘤因其黏液上皮細胞穿透闌尾壁并以腹膜植入物的形式擴散至闌尾外，通過腹膜黏液沉積物擴散，腹膜腔轉變為黏性的半固體黏蛋白，其中可發現腺癌細胞[15]。

AMCA的臨床治療效果不佳，單純手術切除術后容易出現腹膜的種植轉移，影響患者的預后。MA等[16]回顧性分析50例AMCA患者的治療結果顯示，AMCA患者中位總生存期為24個月，2年、3年和5年生存率分別為53%、24%和8%。SOLOMON等[17]對156例低級別闌尾黏液性腫瘤患者進行回顧性分析發現，腹腔內復發率為14.7%，所有復發均為腹膜復發并于5年內發生；1年、3年和5年無病生存率分別為95.5%，83.4%和78.3%。馬曉龍等[18]認為低級別闌尾黏液性腫瘤在疾病早期階段可對原發病灶行根治性切除；對于可進行手術切除的PMP患者，細胞減滅術聯合HIPEC是更佳的治療策略。隊列研究證實HIPEC能夠改善PMP患者的術后生存質量[19]。宣卓琦等[20]認為AMCA合并穿孔，即使淋巴結陰性、切緣陰性，也應行闌尾切除術+HIPEC。HIPEC在技術上是可行和安全的，對于有腹膜復發風險的闌尾黏液性腫瘤患者來說是一個潛在的選擇[21]。

HIPEC的實施通常采用開放腹腔方式或關閉腹腔方式進行，開放腹腔方式是在手術過程中用牽開器抬高腹壁皮膚邊緣，將化療藥物直接直接加入到腹腔內，并攪動腹腔內容物，使藥物充分接觸腹膜；關閉腹腔方式是手術結束后，通過預留在腹腔內的引流管，將化療藥物注入腹腔內，通過循環裝置使化療藥物在腹腔內循環,充分接觸腹膜后，通過引流管排出體外。開放腹腔方式由于熱量的彌散，很難達到高熱及恒溫狀態，操作人員可能直接或間接的接觸到化療藥物，暴露在化療藥物的細胞毒性之下。相比而言，關閉腹腔方式預先放置流入和流出的引流管，并關閉腹腔，極大地限制了手術室工作人員接觸化療藥物的風險，并且保證灌注液溫度的恒定。關閉腹腔方式的另一個主要優點是能夠快速實現和保持熱療，因為熱損失最小，并且可導致腹腔內壓力升高，從而防止腫瘤組織穿透腹膜[22]。開放式HIPEC與關閉式HIPEC治療在手術及嚴重并發癥發生率上無明顯差異，關閉HIPEC 90 d的再入院率較高，而開放HIPEC 90 d的病死率較高[23]。臨床應用中更多的醫務工作者選擇關閉腹腔方式對患者進行治療。

如何選擇合適的化療藥物、腹腔內的灌注總量、時間及灌注溫度等問題影響了HIPEC的臨床應用，理想的藥物應該具有腹膜組織濃度高，并且對腫瘤有很高的滲透性的特點，只有這樣才能讓化療溶液通過腹膜和深層腹膜腔緩慢擴散，從而降低全身暴露的風險。化療藥物的給藥方案可分為基于體表面積(BSA)和基于濃度的給藥方案。大多數研究使用基于BSA計算藥物劑量，類似于全身化療方案。這些方案采用BSA作為衡量腹膜有效接觸面積的指標，有學者通過測量人與大鼠的腹膜表面面積，發現實際腹膜表面積與計算出的BSA之間并不完全一致[23]。LEMOINE等[24]在一項臨床研究中證實了較低的化療灌注液濃度會延緩化療藥物的清除，并導致較低的全身毒性，從而得出擴散的驅動力是腹膜濃度而不是腹膜劑量的結論。根據上述結論結合擴散模型可以假設，濃度較低的化療溶液對癌結節和正常組織的滲透程度較低，但高濃度的化療溶液隨著容積的增加，不僅會導致擴散面增加，也會導致從腹膜間隙轉移到血漿的藥物量增加[24]。HIPEC常用的化療藥物包括絲裂霉素C、鉑類化療藥物、阿霉素、5-氟尿嘧啶和紫杉烷類，新的抗腫瘤藥物如美法蘭等[25]。奧沙利鉑是第三代鉑復合物，有研究已證實其對結腸和闌尾腫瘤具有細胞毒性[25]。根據PSOGI最新建議，奧沙利鉑可替代絲裂霉素C用于HIPEC，對于高級別PMP患者或PMP伴印戒細胞患者，可考慮采用新輔助化療藥物[26]。接受奧沙利鉑HIPEC治療的患者與接受絲裂霉素C治療的患者比較，術后并發癥增加，包括腸道張力減弱、腹腔內感染和尿路感染[27]。

隨著現代生物技術的發展，國內學者研發了更適合國情的中國腹腔熱灌注化療(C-HIPEC)技術[8]，對具體的操作流程進行了規范。(1)實施C-HIPEC時，既可選擇單一給藥，也可聯合序貫給藥，藥物選擇除考慮原發病種類外，也要參考患者以往對化療藥物的敏感性，同時兼顧藥物本身的特性，如藥物對腹腔腫瘤的穿透力、腹膜吸收率、熱療對腹膜的刺激性等；(2)灌注溫度在(43.0±0.1)℃；(3)灌注時間和次數：灌注時間為60～90 min，一般為60 min，多次C-HIPEC時，每次治療間隔24 h；預防性C-HIPEC 1次，治療性C-HIPEC 1～3次，視患者情況可以增加到3～5次；(4)灌注液容量：有效灌注液一般4～6 L，以充盈腹腔和循環通暢為原則。(5)灌注速度在400～600 mL/min。

HIPEC常見的不良反應包括便秘、腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛，但這些不良反應不會導致嚴重的后果。與此同時，HIPEC潛在的并發癥包括感染、出血、鄰近腹部器官的損傷和傷口愈合不良等。患有多個并發癥或器官功能障礙或營養狀況不佳的患者發生上述并發癥的風險更高，因此多學科團隊術前篩查具有重要意義[28]。有研究報道HIPEC治療后出現包裹性腹膜硬化[29]。

3 HIPEC治療AMCA的現狀與展望

HIPEC受到了國內外學者的關注及研究，其療效得到了充分的證實，越來越廣泛地應用到臨床中。隨著研究的深入，對闌尾黏液性腫瘤的病理分型越來越規范，HIPEC治療AMCA的療效也得到了肯定。然而，許多問題仍有待解決，包括最佳的腹腔內化療藥物和劑量，腹腔內化療的最佳時間和順序，進一步降低發病率的策略，以及將從這些干預措施中獲益最多的患者群體的篩選，患者如何獲得更好的療效及較少的不良反應等。相信通過未來更多研究體系的逐步探索及HIPEC新藥的研發，AMCA的治療將逐漸規范，聯合化療、HIPEC及手術治療將給AMCA患者帶來新希望。