《2022年歐洲肝病學會臨床實踐指南： 預防和管理肝硬化患者出血和血栓形成》摘譯

尹宇航， 許文濤， 何福亮， 祁興順,3

1 中國醫科大學 研究生院， 沈陽 110122； 2 北部戰區總醫院 消化內科， 沈陽 110840； 3 沈陽藥科大學 研究生院，沈陽 110016； 4 首都醫科大學機構附屬北京友誼醫院 肝病中心， 北京 100050

肝硬化患者出血和血栓形成的預防及管理是臨床難題。本部實踐指南[1]針對肝臟疾病止血狀態的當前觀點、接受有創操作的患者糾正血小板減少癥和凝血系統異常的需求、伴有止血異常的住院患者預防血栓的需求等爭議性問題提供了實踐指導。雖然一些干預措施已廣泛用于臨床實踐，但專家組制定推薦意見時認為它們并無價值。另外，本部實踐指南的多項聲明并未被設計良好的臨床研究得出的明確證據所支持。然而，考慮到潛在的危害性、花費以及生化方面，寫作小組和德爾菲專家組一致同意制定了這些推薦意見。其中，證據質量根據牛津循證醫學中心(OCEBM，改編自《2011版牛津循證醫學證據等級》)進行分級。證據等級(LoE)劃分如下：(1)基于隨機對照試驗的系統評價(有同質性)；(2)隨機對照試驗或效果顯著的觀察性研究，基于低質量研究(非隨機、回顧性)的系統評價；(3)非隨機的比較性隊列研究/隨訪研究/隨機試驗的對照組(系統評價一般優于單個研究)；(4)病例系列、病例對照研究或歷史對照研究(系統評價一般優于單個研究)；(5)專家意見(基于機制的推理)。此外，根據OCEBM，將這些指南的推薦意見強度劃分為兩類：強或弱。在此，將本部臨床實踐指南的推薦意見和指導性聲明摘譯如下。

1 對于肝硬化伴有實驗室檢測指標[國際標準化比值(INR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血小板計數、纖維蛋白原]異常的患者，通過使用血液制品或凝血因子復合物糾正這些指標是否可用于預防自發性出血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化伴有實驗室檢測指標(如INR、APTT、血小板計數、纖維蛋白原)異常的患者，不推薦使用血液制品或凝血因子復合物來糾正這些指標以預防自發性出血(LoE 3級，強推薦)。

未來展望：推薦進行大型觀察性研究明確肝硬化患者自發性出血事件的確切發生率及其對肝硬化患者臨床病程和生存的影響。

2 常規止血檢測(INR、APTT、血小板計數、纖維蛋白原)或黏彈性試驗是否可以預測接受有創操作的肝硬化患者出血風險低或高？

聲明：

(1)INR和APTT不能預測肝硬化患者有創操作后的出血風險(LoE 3級)。

(2)盡管一些亞組數據表明血小板減少癥可能與操作相關的出血風險有關，且初步的證據表明黏彈性試驗也許有助于解決這個問題，但研究并未一致表明血小板減少癥、低纖維蛋白血癥或黏彈性試驗結果與操作后的出血風險之間存在關聯(LoE 4級)。

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者，盡管常規止血試驗或黏彈性試驗可用于評估疾病的嚴重程度或止血狀態，并為操作后出血的管理提供基礎性指導，但它們不適用于預測操作相關的出血風險(LoE 3級，強推薦)。

未來展望：基于黏彈性試驗結果提供的初步證據，應在樣本量充足的前瞻性研究中納入接受高危操作的不同類型的肝硬化患者(代償性、失代償性、急性或慢性肝衰竭)，以進一步探索其預測操作后出血的潛力。

3 對于接受臨床顯著出血風險低的有創操作的肝硬化患者，止血的實驗室評估是否可用于預測操作相關的出血？

推薦意見：

(1)對于接受出血風險低的有創操作的肝硬化患者，止血的實驗室評估不適用于預測操作后的出血風險(LoE 4級，強推薦)。

4 對于接受臨床顯著出血風險高的有創操作的肝硬化患者，止血的實驗室評估是否可用于預測操作相關的出血？

聲明：

(1)測量血小板也許可用于鑒定患者操作相關的出血風險增加的證據弱。尚無關于纖維蛋白原預測操作相關的出血風險的可靠數據(LoE 4級)。

(2)支持黏彈性試驗作為預測伴或不伴器官衰竭的肝硬化急性失代償期患者操作相關出血的證據弱，故無法判定黏彈性試驗是否可用于預測操作相關的出血風險(LoE 4級)。

推薦意見：

(1)對于接受出血風險高的有創操作的肝硬化患者，盡管止血的實驗室評估可能有助于提供患者的基線特征，并在發生出血事件時協助醫生診治，但一般不用于預測操作后的出血(LoE 4/5級，弱推薦)。

5 對于接受有創操作的肝硬化患者，通過輸注新鮮冰凍血漿(FFP)糾正INR延長是否會降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率？

推薦意見：

(1)對于接受有創操作的肝硬化患者，不推薦使用FFP糾正INR延長來降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率(LoE 2級，強推薦)。

6 對于接受有創操作的肝硬化患者，使用凝血酶原復合物(PCC)是否會降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率？

推薦意見：

(1)對于接受有創操作的肝硬化患者，不推薦使用PCC來降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率(LoE 3級，弱推薦)。

未來展望：最好進行隨機安慰劑對照試驗評估PCC的安全性和有效性及其為降低操作相關的臨床顯著出血事件的最佳劑量。

7 對于接受有創操作的肝硬化患者，通過輸注濃縮血小板或血小板生成素受體(TPO-R)激動劑糾正血小板減少癥是否會降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率？

聲明：

(1)對于接受有創操作的肝硬化患者，尚無研究專門評估輸注濃縮血小板或TPO-R激動劑是否會降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率(LoE 1級)。

推薦意見：

(1)對于接受有創操作的肝硬化患者，當血小板計數>50×109/L或者出血可采用局部止血治療時，不推薦輸注濃縮血小板或使用TPO-R激動劑(LoE 3/4級，強推薦)。

(2)對于接受高危操作的患者，若無法進行局部止血，且血小板計數為20×109～50×109/L，不應常規輸注濃縮血小板或TPO-R激動劑，但可根據具體情況考慮是否應用(LoE 3/4級，強推薦)。

(3)對于接受高危操作的患者，若無法進行局部止血，且血小板極低(<20×109/L)，則應根據具體情況考慮輸注濃縮血小板或TPO-R激動劑(LoE 3/4級，強推薦)。

未來展望：推薦進行大型觀察性合作研究，收集接受有創操作的肝硬化患者在真實世界中的出血發生率、與這些事件相關的并發癥及治療方法的相關數據。應進行隨機安慰劑對照試驗，納入的患者應以接受高危有創操作且血小板極低的肝硬化患者為主，并以臨床顯著出血為主要研究終點，評估輸注血小板在這些極端情況下的作用。也可進行類似的試驗評估TPO-R激動劑的作用。

8 對于接受有創操作的肝硬化患者，通過使用纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀糾正獲得性纖維蛋白原缺乏癥是否會降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率？

推薦意見：

(1)對于接受有創操作的肝硬化患者，不鼓勵常規糾正纖維蛋白原缺乏癥以降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率(LoE 4級，強推薦)。

未來展望：有必要進行大型前瞻性研究定性或定量評估纖維蛋白原缺乏癥在接受有創操作的肝硬化患者中的作用。

9 對于接受有創操作的肝硬化患者，糾正貧血是否會降低臨床顯著出血事件發生率？

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者，尤其是那些可能接受有創操作的患者，應通過積極治療鐵、葉酸、維生素B6和維生素B12缺乏癥來調整血紅蛋白水平(LoE 5級，弱推薦)。

(2)不推薦預防性輸注紅細胞以降低有創操作相關的出血風險(LoE 5級，弱推薦)。

未來展望：推薦進行大型觀察性研究評估貧血(單獨或合并血小板減少癥)是否與肝硬化患者的出血事件有關。

10 對于接受有創操作的肝硬化患者，使用抗纖維蛋白溶解藥物(如氨甲環酸)是否會降低臨床顯著出血事件發生率？

推薦意見：

(1)對于接受有創操作的肝硬化患者，不鼓勵常規使用氨甲環酸以降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率(LoE 4級，弱推薦)。

未來展望：需進行前瞻性研究評估高纖溶狀態對肝硬化患者有創操作后出血的作用。需進行大型臨床研究評估抗纖維蛋白溶解藥物對接受有創操作的肝硬化患者，尤其是那些已確定(或懷疑)高纖溶狀態患者的價值。

11 對于接受預防性套扎術治療的肝硬化伴有實驗室檢測指標[凝血酶原時間(PT)、APTT、血小板計數、纖維蛋白原]異常的患者，通過使用血液制品或凝血因子復合物糾正這些異常指標是否可用于預防出血？

推薦意見：

(1)對于接受預防性套扎術治療的肝硬化病情穩定且實驗室檢測指標(PT、APTT、血小板計數、纖維蛋白原)異常的患者，不推薦使用血液制品或凝血因子復合物以避免套扎術后出血(LoE 5級，強推薦)。

12 肝硬化患者進行有創操作前是否應停用抗血小板藥物和/或抗凝劑以降低操作相關的臨床顯著出血事件發生率？

推薦意見：

(1)肝硬化患者進行有創操作前抗血小板藥物和/或抗凝劑的管理應與非肝硬化患者遵循相同的指南(LoE 4級，強推薦)。

13 對于肝硬化患者，是否應采用特定的方式(如經驗豐富的操作人員、影像引導)進行有創操作以減少操作相關的出血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者，推薦在影像引導下行肝活檢、中心靜脈置管術和經頸靜脈穿刺術(LoE 3級，強推薦)。

未來展望：應通過前瞻性隨機試驗評估任何新的旨在降低操作相關的出血風險的特定方式。

14 接受有創操作的肝硬化患者監測出血并發癥是否應與非肝硬化患者不同？

推薦意見：

(1)接受有創操作的肝硬化患者監測出血并發癥方式應與非肝硬化患者相同(LoE 3級，強推薦)。

未來展望：肝硬化患者有創操作后標準監測的任何變化(如縮短醫院監測時間)都應被前瞻性評估。

15 對于肝硬化合并活動性靜脈曲張出血的患者，除了使用血管活性藥物治療和內鏡下治療外，糾正止血異常是否可用于止血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化合并活動性靜脈曲張出血的患者，若通過使用降低門靜脈壓力的藥物和內鏡下治療達到止血，則不需要糾正止血異常(LoE 3級，強推薦)。

(2)若無法控制出血，則應根據具體情況考慮是否糾正止血異常(LoE 3級，強推薦)。

(3)對于肝硬化合并活動性靜脈曲張出血的患者，不應使用氨甲環酸(LoE 2級，強推薦)。

16 對于肝硬化伴有門靜脈高壓相關但與靜脈曲張無關的活動性出血(如門靜脈高壓性胃病)的患者，通過輸注FFP、纖維蛋白原濃縮物/冷沉淀、PCC或濃縮血小板以糾正PT延長、纖維蛋白原缺乏癥或血小板減少癥是否可用于止血？

聲明：

(1)尚無研究評估肝硬化伴有門靜脈高壓相關但與靜脈曲張無關的活動性出血(如門靜脈高壓性胃病)患者糾正止血的價值(LoE 5級)。

推薦意見：

(1)對于肝硬化伴有門靜脈高壓相關但與靜脈曲張無關的活動性出血(如門靜脈高壓性胃病)患者，應采用降低門靜脈高壓的措施來控制出血(LoE 5級，弱推薦)。

(2)若降低門靜脈高壓的藥物無法控制出血，則應根據具體情況考慮如何止血(LoE 5級，弱推薦)。

未來展望：推薦進行大型觀察性合作研究，收集確診為門靜脈高壓性胃病相關出血和/或其導致慢性貧血的患者經血管活性藥物及內鏡止血失敗后的治療(包括糾正止血異常)相關數據。

17 對于肝硬化伴有非門靜脈高壓相關的活動性出血的患者，通過輸注FFP、纖維蛋白原濃縮物/冷沉淀、PCC或濃縮血小板糾正PT延長、纖維蛋白原缺乏癥或血小板減少癥是否可用于止血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化伴有非門靜脈高壓相關的活動性出血患者，應首先通過局部措施和/或介入放射學操作以控制活動性出血(LoE 4級，強推薦)。

(2)若局部措施無法止血，處理促發因素(腎衰竭、感染或敗血癥和貧血)可能會減少出血，同時可以根據具體情況考慮是否糾正止血異常(LoE 5級，弱推薦)。

未來展望：最好進行隨機安慰劑對照試驗，探索局部措施無效的非門靜脈高壓相關出血患者糾正止血異常的最佳方案。根據臨床情況，纖維蛋白原濃縮物及PCC等低容量血制品或濃縮血小板是此類研究的備選藥物。

18 對于肝硬化伴有非門靜脈高壓相關的活動性出血患者，使用抗纖維蛋白溶解藥物(如氨甲環酸)是否可用于止血？

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者，不鼓勵常規使用抗纖維蛋白溶解藥物治療非門靜脈高壓相關的活動性出血(LoE 5級，弱推薦)。

未來展望：最好進行隨機安慰劑對照試驗，評估抗纖維蛋白溶解藥物對局部措施無效的非門靜脈高壓相關的活動性出血事件的安全性和有效性。

19.對于活動性出血的肝硬化患者，黏彈性試驗指導的促止血治療是否優于常規凝血試驗？

聲明：

(1)初步證據表明，對于肝硬化合并活動性上消化道出血的患者，使用黏彈性試驗可減少血液制品的使用，但在控制出血和病死率方面沒有顯著差異(LoE 3級)。

推薦意見：

(1)考慮到減少輸血的益處，可在條件允許時使用黏彈性試驗(LoE 1級，強推薦)。

未來展望：應進行隨機對照試驗前瞻性評估黏彈性試驗在肝硬化合并活動性出血患者中指導促止血治療的能力。

20 肝硬化患者是否存在發生靜脈血栓栓塞(VTE)/[深靜脈血栓(DVT)/肺栓塞(PE)]的風險？

聲明：

(1)基于臨床觀察和實驗室結果，可以得出結論，肝硬化患者發生DVT/PE的風險至少與整體人群一樣高(LoE 2級)。

未來展望：大型觀察性研究的數據將為肝硬化患者VTE的預防性治療提供依據。

21 臨床預測評分可用于判定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)風險嗎？

推薦意見：

(1)臨床預測評分，如Padua預測評分(>3或≥4)或IMPROVE評分(≥4)可用于預測哪些肝硬化患者存在發生下肢DVT和/或PE的高風險(LoE 3級，強推薦)。

未來展望：推薦進行大型觀察性合作研究收集數據以鑒定臨床預測評分在評估肝硬化患者VTE風險中的真實能力。

22 黏彈性試驗或其他實驗室檢查能用于判定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)風險嗎？

推薦意見：

(1)不推薦使用黏彈性試驗或其他實驗室檢查來鑒定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)風險(LoE 5級，強推薦)。

未來展望：進行前瞻性研究探索單獨應用實驗室檢查或聯合臨床評分預測住院期間VTE發生風險的價值。

23 預防性使用低分子肝素(LMWH)或直接口服抗凝藥(DOAC)是否可用于降低肝硬化高危患者下肢DVT(DVT/PE)的發生率？

推薦意見：

(1)推薦存在DVT/PE風險的肝硬化患者能使用LMWH預防血栓形成，這是因為其安全性良好，但基于現有數據，其療效尚不清楚(LoE 3級，弱推薦)。

(2)推薦存在DVT/PE風險的Child-Pugh A級和B級的患者能使用DOAC預防血栓形成，這是因為其在這些患者中的安全性良好，但療效相關數據仍有限。不推薦Child-Pugh C級肝硬化患者使用DOAC(安全性：LoE 2級；有效性：LoE 4級；弱推薦)。

未來展望：推薦進行大型觀察性合作研究，或者理想狀態下進行隨機對照試驗，以明確存在VTE高風險的肝硬化住院患者應用LMWH或DOAC的安全性和有效性。

24 維生素K拮抗劑或LMWH能用于治療肝硬化DVT/PE嗎？

推薦意見：

(1)應慎用維生素K拮抗劑治療肝硬化DVT/PE，這是因為他們基線的INR可能已經改變，且目標INR仍未知。對于Child-Pugh A級患者，LMWH和維生素K拮抗劑是合理的選擇。獲得更多數據之前，推薦使用LMWH治療Child-Pugh B級和C級肝硬化患者DVT/PE，而普通肝素是腎衰竭患者的治療方法(LoE 4級，弱推薦)。

未來展望：需要進行大型觀察性合作研究評估維生素K拮抗劑和LMWH治療肝硬化患者DVT/PE的安全性和有效性。二者對止血影響的監測工具應加以改進。

25 DOAC能用于治療肝硬化DVT/PE嗎？

推薦意見：

(1)對于肝硬化患者DVT/PE的治療，當前現有數據表明，DOAC在Child-Pugh A級肝硬化患者中的安全性并無明顯爭議。由于存在累積的可能性，Child-Pugh B級患者以及肌酐清除率低于30 mL/min的患者應慎用DOAC。不推薦Child-Pugh C級患者使用DOAC(LoE 4級，強推薦)。

未來展望：需要進行大型觀察性合作研究評估DOAC治療在Child-Pugh B級或C級肝硬化患者中的安全性和有效性。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明:尹宇航、許文濤負責文章翻譯；何福亮、祁興順負責文章審校。