肝硬化門靜脈高壓的無創篩查管理

張曉豐， 陳金軍

1 南方醫科大學南方醫院 肝病中心， 廣州 510515； 2 南方醫科大學南方醫院增城分院 肝病科， 廣州 511300;3 廣東省肝臟疾病研究所， 廣州 510515

慢性肝病(chronic liver disease, CLD)患者可經歷纖維化程度不同的肝病階段，最終發展為肝硬化。“代償期進展期慢性肝病”(compensated advanced chronic liver disease, cACLD)是指持續進展的CLD患者由嚴重肝纖維化演變為代償期肝硬化的連續過程，臨床上較“代償期肝硬化”更實用[1]。cACLD患者發生失代償事件的風險較高；發生食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等失代償事件后，生存期明顯縮短[2-3]。因此，需早期識別、轉診、診斷和監測cACLD患者。門靜脈高壓是cACLD患者發生失代償事件的主因，cACLD患者門靜脈高壓的篩查和管理至關重要。

肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是評估門靜脈壓力的金標準，HVPG>5 mmHg可診斷門靜脈高壓，HVPG>10 mmHg定義為臨床顯著性門靜脈高壓 (clinically significant portal hypertension, CSPH)，CSPH患者合并靜脈曲張、發生失代償事件的風險更高[1,4]。所有肝硬化，尤其是懷疑CSPH的患者，需上消化道內鏡檢查篩查和評估食管胃靜脈曲張。HVPG和上消化道內鏡檢查均為侵入性操作，且醫療成本較高，患者接受程度低，不利于普遍篩查、診斷和監測門靜脈高壓。簡便、安全和準確的無創診斷手段及策略更易于普及，可用于快速篩查cACLD、準確甄別cACLD失代償風險、動態監測門靜脈高壓藥物治療應答，減少門靜脈高壓相關的有創操作，改善cACLD患者的長期結局。

1 瞬時彈性成像技術(transient elastography, TE)

基于TE原理的FibroScan肝臟硬度(liver stiffness measurement, LSM)測量目前臨床應用最廣泛，接受程度最高。各種病因CLD均可用TE值五分法(5-10-15-20 kPa)代表逐漸升高的失代償發生和肝病相關死亡風險[1]。TE可在不依賴肝活檢、HVPG、胃鏡的情況下，快速識別cACLD患者。Baveno Ⅵ共識[5]最早提出，無已知臨床表現及影像學征象時，TE值<10 kPa和>15 kPa可分別用于排除和診斷cACLD。2020年，歐洲一項多中心橫斷面研究建議將TE值<8 kPa(病毒型肝炎<7 kPa)及>12 kPa作為cACLD的最佳雙截斷值[6]。Ji等[7]總結了220例代謝相關脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD)患者肝組織學診斷與LSM的關系，確認Baveno Ⅵ標準對于MAFLD患者可能更加適用。近期，鄭明華團隊[8]分析了880例經肝活檢證實的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的組織學與LSM關系，確認TE值<8 kPa及>12 kPa是排除和診斷NAFLD患者cACLD的最佳雙截斷值。不同病因cACLD的TE排除和納入截斷值仍有待進一步研究。最新的Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識[1]依然建議LSM<10 kPa者可除外cACLD，>15 kPa者需要篩查門靜脈高壓及失代償風險。

1.1 LSM和HVPG cACLD患者的HVPG和LSM密切相關，但當HVPG超過10～12 mmHg時，兩者的相關性顯著下降[9-10]；此時血流動力學改變(內臟血管舒張、高動力循環、門體側支循環)可能也參與門靜脈壓力的升高，LSM無法完全反映這些肝外因素[11]。雖無法根據LSM來確定HVPG值，LSM在甄別是否為CSPH方面仍有較高實用價值。2015年Baveno Ⅵ共識[5]將LSM≥20～25 kPa作為診斷CSPH的無創標準，該建議主要基于病毒相關cACLD患者的觀察結果，不適用于肥胖型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的cACLD患者[12]。近期，Baveno Ⅶ共識[1]推薦以LSM≥25 kPa診斷病毒、酒精或NASH(非肥胖，BMI<30 kg/m2)相關的CSPH(特異度和陽性預測值>90%)；肥胖型NASH相關的CSPH無創診斷標準有待進一步研究。LSM結合脾臟參數、血小板計數[13-14]的聯合模型也為CSPH的無創診斷提供更佳選擇。Baveno Ⅶ專家共識強調可用LSM<15 kPa聯合血小板計數>150×109/L除外CSPH[1,12]。

1.2 LSM和靜脈曲張 可用LSM篩查靜脈曲張[10]，LSM聯合門靜脈高壓相關其他參數(血小板計數、脾臟大小等)篩查效能更佳。Baveno Ⅵ共識提出LSM<20 kPa及血小板計數>150×109/L可安全除外高風險胃食管靜脈曲張(high-risk varices, HRV)，之后在多種病因(HBV、HCV、NASH、酒精性肝病及膽汁淤積性肝病)未開始治療的cACLD中得到驗證[15]；最近的兩個研究[16-17]，進一步驗證該標準適用于獲得病毒學應答的病毒性肝病。有研究[13]構建LSPS評分(LSM×脾臟長徑/血小板計數)以篩查HRV，LSPS<3.5用于排除HRV(陰性預測值，94.0%)，LSPS>5.5用于診斷HRV(陽性預測值，94.2%)。ANTICIPATE研究[14]也支持以LSPS評分用于排除HRV。但脾臟大小的測量尚未標準化且受操作者影響較大，需進一步規范化；LSPS的篩查效能需要更多驗證。LSM和血小板計數的聯合模型除外HRV更簡便、有效[18]。鑒于此，Baveno Ⅶ延續此前Baveno Ⅵ的推薦：符合LSM<20 kPa且血小板計數>150×109/L的cACLD患者，不需要胃鏡篩查胃食管靜脈曲張；該策略可減少>20%的胃鏡檢查且HRV漏診率<5%[1]。

1.3 脾臟硬度(spleen stiffness measurement, SSM)與門靜脈高壓 相較于LSM，TE測量的SSM和HVPG、CSPH以及HRV的相關性更高[19]。SSM≤46 kPa的cACLD患者可安全豁免胃鏡檢查，特異性較Baveno Ⅵ標準(LSM≤20 kPa聯合血小板計數>150×109/L)高，聯合SSM≤46 kPa和Baveno Ⅵ標準可以豁免更多的胃鏡檢查[20]。Wang等[16]在341例病毒學抑制的乙型肝炎肝硬化患者中進一步驗證了此聯合模型，其胃鏡豁免率可達到61.6%，HRV漏診率為4.3%。Baveno Ⅶ共識推薦，對于病毒性肝炎(未治療的丙型肝炎；未治療或治療中的乙型肝炎)導致的cACLD患者，SSM<21 kPa和>50 kPa可分別用于排除和納入CSPH；根據Baveno Ⅵ標準需要內鏡篩查食管胃靜脈曲張的cACLD，如SSM≤40 kPa可進一步豁免胃鏡檢查[1]。目前SSM應用的相關研究主要使用LSM專用TE設備(FibroScan@ 502)，該設備的硬度值測量上限為75 kPa。SSM較LSM更高，嚴重門靜脈高壓患者SSM可超過75 kPa。迫切需要以SSM專用設備(FibroScan@ 630)驗證、探索重要臨床事件的相關截斷值。

1.4 TE與門靜脈高壓臨床事件 TE測量的LSM及SSM與CLD患者的預后密切相關。一項納入100例CLD患者的前瞻性研究[21]比較了HVPG和TE測定的LSM對患者預后的預測價值，兩者預測效能較一致(AUC分別為0.815、0.837)。將患者根據LSM是否小于21.1 kPa分組，兩組患者2年內失代償事件發生率明顯不同，LSM<21.1 kPa組失代償事件發生率低。一項歐洲前瞻性多中心研究[17]納入了891例病毒性肝硬化(HCV為主)患者，在61.2個月的中位隨訪時間內，獲得持續病毒學應答的200例患者中有80例持續符合Baveno Ⅵ標準(LSM<20 kPa及血小板計數>150×109/L)，這些患者均未發展為HRV。2021年我國香港的一項研究[22]同樣證實，Baveno Ⅵ標準可用于有效預測患者失代償事件的發生風險。Baveno Ⅶ共識[1]最新提出，cACLD患者可每年復測LSM以監測其變化，LSM<20 kPa者LSM下降≥20%或下降至LSM<10 kPa與失代償事件及肝病相關死亡風險的顯著降低相關，可定義為有臨床意義的LSM下降。一項針對代償期丙型肝炎肝硬化患者的相關研究[23]提示，SSM及MELD評分為CLD患者發生失代償事件的獨立預測因素。

2 聲輻射力脈沖彈性成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)

使用ARFI測量的LSM和SSM對于監測肥胖或合并腹水患者的門靜脈高壓可能實用性更強，與HVPG具有一定相關性，可用于篩查CSPH[24]。一項韓國的前瞻性研究[25]基于ARFI測量SSM，提出用SSM動態變化預測卡維地洛預防HRV出血的應答情況。上述結論需要更多驗證。鑒于ARFI相關研究的臨床應用場景及報告較少，需要更多研究豐富其應用。

3 剪切波彈性成像(shear wave elastography, SWE)

SWE包括二維實時剪切波以及點剪切波技術，可用于測量LSM和SSM，在評估和監測門靜脈高壓上可能同樣有效。使用SWE測量的肝臟硬度(L-SWE)和脾臟硬度(S-SWE)用于無創監測門靜脈高壓的截斷值尚缺乏統一標準。2017年發表一項多中心前瞻性研究納入了158例行HVPG測量的肝硬化患者，提出L-SWE≤16.0 kPa及>29.5 kPa(或S-SWE≤21.7 kPa及>35.6 kPa)可分別用于排除和納入CSPH[26]。2019年發表的一項針對155例乙型肝炎肝硬化患者的相關研究[27]發現，L-SWE<13.2 kPa及>24.9 kPa(或S-SWE<23.2 kPa及>34.2 kPa)可分別用于排除和納入CSPH。歐洲一項多中心回顧性研究[28]發現L-SWE和MELD評分是ACLD患者生存的獨立預測因素，提出L-SWE≥20 kPa且MELD評分>10的ACLD患者發生失代償和進一步失代償的風險更高，此類患者需要接受密切監測。

4 其他無創手段

磁共振彈性成像(MR elastography, MRE)與其他彈性成像技術原理類似。使用MRE測量的LSM和肝纖維化程度有關[29-30]，基于該技術測量的LSM和SSM與HVPG存在一定的相關性[31]。次諧波的振幅隨著環境流體壓力的增加而線性下降，并且為諧波和二次諧波峰值波動的3倍以上。2013年，次諧波超聲造影(subharmonic-aided pressure estimation, SHAPE)技術被用于評估門靜脈壓力[32]。2021年，該團隊總結了125例行HVPG測定及SHPAE的CLD患者，發現HVPG超過12 mmHg時其SHPAE梯度值相對更高[(0.79±2.53) dB vs (-4.95±3.44) dB，P<0.001][33]。除此之外，一些生物標志物也可用于篩查CSPH，包括凝血酶原時間、血小板和膽紅素評分等[34-35]。上述無創篩查手段需進一步的外部驗證。

5 小結

cACLD患者門靜脈高壓的篩查和監測需要很多臨床資源；無創手段和策略日益重要，可用于早期篩查、分層及監測。無創手段較多，基于TE的研究及臨床應用最為廣泛。在臨床場景中確定有效的無創監測手段及重要事件(CSPH、HRV)的無創診斷界值需要進一步探索；需要更多研究以統一不同平臺的相應診斷界值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張曉豐負責查找文獻，撰寫文稿；陳金軍負責確定寫作思路，指導文章撰寫及最后定稿。