正邪論之風濕痰瘀對免疫穩態的影響

廖 焰 徐浩東 劉瑞華 吳亨博 周新堯 何 菁 唐曉頗 姜 泉

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫科學院廣安門醫院風濕病科，北京 100053；3.北京大學人民醫院風濕免疫科，北京 100044

免疫穩態是指免疫系統中的細胞組成、免疫細胞間相互關系、細胞及細胞因子間的相互作用共同維持免疫系統功能狀態的相對穩定[1]。若免疫穩態出現失衡，如免疫細胞代謝異常、免疫調節因子異常等，可導致多種風濕免疫病發生[2-4]。現代研究表明，中醫具有多靶點、整體調節免疫穩態作用，在風濕病治療中具有獨特地位和優勢[5-7]。正邪理論為中醫核心理論之一，其對人體病理生理功能的認識與現代醫學對人體免疫系統認知，具有頗多相通之處。《黃帝內經》云：“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛。”“正氣”是人體維持自身正常功能活動、抵御外邪侵害的能力，與現代醫學免疫系統中免疫防御、免疫監視功能高度相似。“邪氣”可簡稱“邪”，與“正氣”相對，是引起機體發病的外在或內在因素，如六淫邪氣“風、寒、暑、濕、燥、火”與疫癘之氣可外感人體致病，而內風、內寒、內濕及瘀血、痰飲等可由內而生致病。內外邪氣中濕邪和風邪與免疫失衡、風濕疾病的發生最為相關，痰瘀為風濕免疫疾病最常見的病理產物。深入探討正邪理論與免疫穩態之間相互關系及相關科研證據，可對應用中醫理論治療風濕免疫病產生啟迪，進一步提高中醫調節免疫失衡、治療風濕病的臨床效果。

1 免疫防御、監視功能體現“正氣”功能

中醫“正氣”的功能與現代醫學免疫系統的功能相似。“正氣”包含營、衛、氣、血、精、神、津、液及臟腑、經絡功能活動，是人體維持正常功能活動、適應外界環境及抵抗外邪、自我修復的一種能力[8]。現代免疫學認為，免疫系統具有免疫防御（抵抗病原生物入侵）、免疫自穩（清除損傷、衰老和死亡細胞，維持機體內環境相對穩定）及免疫監視（識別清除畸變或突變細胞）功能。兩者均有維持人體正常功能活動、抵抗外邪的能力。

《素問·風論》曰：“風氣與太陽俱入，行諸脈俞，散于分肉之間，與衛氣相干。”《靈樞·水脹》曰：“寒氣客于腸外，與衛氣相搏。”衛氣可與六淫邪氣相互作用，抵抗其入侵，這與現代醫學中“免疫防御”抵抗病原生物入侵功能相似。《醫宗必讀》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之。”強調了“積病”的產生是因正氣不足，與現代醫學中“免疫監視”功能低下可導致腫瘤發生的理論相似。因此現代醫學中免疫防御、監視功能可體現人體正氣功能。

2 病原體外感及免疫失衡均為“邪”

中醫“邪氣”包含導致機體功能紊亂的內外因素。現代免疫學研究表明，不僅致病細菌病毒等病原體可通過外感人體致病，因其導致的免疫失衡亦可成為病因，如：在系統性紅斑狼瘡中，EB 病毒和人巨細胞病毒的感染參與其病情活動，抗病毒感染治療可提高系統性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀緩解率[9]，而患者體內CD4+T 細胞受到刺激異常活化后，可誘導異常細胞因子分泌，誘導細胞平衡失調，如輔助T 細胞（helper T cell，Th）和調節性T 細胞（regulatory T cell，Treg）Th1/Th2、Th17/Treg 的細胞平衡失調，從而促進炎癥反應，使疾病持續惡化[10]。因此，免疫系統“失衡為邪、平衡為正”，這種“邪”并不僅來源于細菌病毒本身，由其帶來的免疫失衡更是致病之“邪”，而中醫治療免疫疾病，不僅針對病原微生物本身，更是調整疾病的整體失衡狀態。

中醫認為不同“邪氣”可引起不同病機，從而出現不同的中醫證候，而這種不同的證候亦體現在現代免疫生物標志中。風濕免疫病的中醫證候與基因表達水平、蛋白質表達、代謝產物及炎癥信號通路密切相關[11]，如熱證類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）患者上調的潛在生物標志物為3-氧-丙酸、L-脯氨酸、尿素等6 種，寒證RA 患者則為L-亮氨酸[12]；中藥復方湯劑則可通過下調機體腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-17 等炎癥因子水平，控制RA 病情活動[13]。

3 濕、風、痰、瘀與風濕免疫疾病聯系緊密

無論是外感還是內生的邪氣中，濕邪與風邪均與風濕疾病的發生最為相關；而痰、瘀則為風濕免疫疾病關鍵病理產物，病程日久可致痰瘀內生，痰瘀內停又可進一步導致免疫失衡，使疾病愈發遷延難愈。風濕免疫病屬“痹”范疇，《臨證指南醫案》中寫道：“風寒濕三氣合而為痹，然經年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經絡。”由此可見，濕、風、痰、瘀與風濕免疫疾病關系最為密切。

3.1 濕邪與炎癥程度相關，中西醫“異病同治”一致體現在風濕免疫病領域

濕邪具有重著、黏滯的特點，容易遏傷陽氣、阻礙氣機，是免疫失衡、風濕病發生的重要因素。風濕病患者多有關節腫痛或沉重、屈伸不利等癥狀特點，同時病程多長，病情纏綿難愈，臨床上運用祛濕法治療風濕病具有較好效果[14]。多項研究表明，濕邪與風濕病炎癥程度相關，濕邪痹阻可使患者體內炎癥程度提高。RA 濕熱痹阻證及寒濕痹阻證患者滑膜厚度最大，滑膜血流信號分級最高，肌腱炎/腱鞘炎發生率及腱鞘炎超聲評分更高[15-16]。濕邪還與患者血液內免疫球蛋白M、CD4+、CD4+/CD8+水平相關[17]。本課題組研究顯示，濕熱是活動期RA 的主要病機特點之一[18]，采用清熱利濕、活血通絡方劑可有效改善RA 活動期病情，安全性高[19]。此外濕又有寒熱之分，與寒濕痹阻證比較，濕熱痹阻證RA 的紅細胞沉降率、C 反應蛋白、血小板水平較高，關節腫脹數更多，健康評估問卷評分更高[20-21]。動物研究表明，濕邪影響動物細胞免疫及體液免疫功能、腸道菌群平衡及能量代謝水平，且外濕能顯著升高動物體內白介素-2 和白介素-8 水平，介導炎癥反應發生[22-23]。

中醫“異病同治”也與現代醫學的用藥思路相一致。中醫治則方面，RA[24]、強直性脊柱炎[25]、干燥綜合征[26]、白塞病[27]等風濕免疫疾病均可從濕論治；中藥用藥上，四妙丸可用于治療RA[28]、強直性脊柱炎[29]，獨活寄生湯可用于治療RA 與骨關節炎[30]等。現代醫學用藥方面，“甲氨蝶呤+小劑量糖皮質激素”可治療RA、輕中度系統性紅斑狼瘡、輕中度血管炎；“環磷酰胺+糖皮質激素”可治療重度血管炎、重度系統性紅斑狼瘡；抗TNF-α 可治療強直性脊柱炎、RA[31]；Janus 激酶抑制劑可用于銀屑病[32]、RA[33]、系統性紅斑狼瘡[34]的治療。

3.2 風邪與TNF-α、白介素-6、白介素-1β 關系密切

《素問·風論篇》云：“故風者，百病之長也，其變化，乃為他病，無常方，然致有風氣也。”風邪可為其他邪氣先導，有致病廣泛、變化多端的特點，與炎癥細胞因子可介導多種疾病、作用系統廣泛等特點相似。風邪與血清中TNF-α、白介素-6、白介素-1β 關系最為密切，外感風邪可使這些細胞因子水平升高[35]。在RA中，白介素-1 是炎癥反應與組織損傷主要介質之一，TNF-α 在發病機制中居中心地位，祛風藥可降低兩者含量從而治療RA[36-38]。

3.3 痰瘀與風濕免疫病病程、疾病活動度有關

痰為水濕代謝異常，水液停聚局部而形成；瘀則為血液運行不暢，血停成瘀，或由離經之血形成。痰與瘀的本質都是臟腑功能失調，津、液、血代謝紊亂而形成的病理產物，是風濕免疫病發病的重要病機過程之一。因痰、瘀病理產物形成需要時間，故痰瘀痹阻證風濕免疫病病程相對較長、疾病活動度偏高，如在RA中，痰瘀痹阻證組與非痰瘀痹阻證組比較，病程更長，高疾病活動度及伴有關節外病變例數更多[39]；在痛風中，痰瘀痹阻型患者病程最長，最易形成關節畸形及痛風石[40]；血瘀證干燥綜合征患者報告指數及干燥綜合征疾病活動指數≥5 的概率分別為非血瘀證患者的2.728 倍和3.968 倍[41-44]。臨床研究表明，化痰祛瘀之方可改善RA 患者癥狀，并減輕炎癥反應及凝血功能障礙，降低白介素-33、骨形態發生蛋白-2、中性粒細胞巨噬細胞集落刺激因子水平[45]。

4 小結

中醫與現代醫學在免疫穩態和風濕免疫病的認識上有相似之處。“正氣”抵御外邪、維持機體正常功能與免疫防御、免疫監視功能相似；“邪氣”代表的引起機體功能失衡的外在、內部因素與免疫學中病原體致病、免疫失衡致病相對應；風、濕、痰、瘀在風濕免疫病的發生及發展中十分重要，與疾病炎癥程度、細胞因子、病程長短、病情活動程度密切相關。

中醫理論傳承、發展千年，古老的中醫智慧對現代醫學仍有很強的指導意義。中醫與現代醫學許多理論相通，現代醫學在基因、細胞因子、信號通路、細胞亞型等方面的研究進展是對中醫理念的現代詮釋。除此之外，中醫與現代醫學的關系還像陰與陽，《素問·陰陽應象大論》云：“陽在外，陰之使也；陰在內，陽之守也。”深入探討中醫與免疫穩態的關系，既是用科學語言闡釋中醫核心理論的內涵和外延，又是對充滿活力的中醫智慧不斷探索現代免疫相關疾病的研究和臨床產生深遠啟迪。