調節性T細胞對血管新生調控作用的研究進展

肖春紅 ，周 騏

（1. 重慶醫科大學研究生院，重慶 400010 ；2. 重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶 400010）

調節性T 細胞（Tregs）是一類控制自身免疫反應的T 細胞亞群，在免疫耐受和組織穩態方面起著重要作用。具有CD4+CD25+FOXP3+特征的Tregs 數量減少或功能異常，均可能導致自身免疫性疾病的發生。在許多惡性腫瘤中均發現Tregs明顯增多。血管新生在多種疾病的進展中均發揮著重要作用。近年來的研究發現，Tregs 在血管新生方面發揮著動態作用，但其增強血管反應和抑制血管新生的確切機制尚待完全闡明。本綜述旨在探討Tregs 的免疫調節功能及其對血管新生的影響，為未來更有針對性地治療有關病理性炎癥和血管新生相關疾病提供新的思路。

1 Tregs 簡介

1.1 Tregs 的表型

Tregs 是一組異質性淋巴細胞群，FOXP3對Tregs 的發育和功能起到重要的調節作用。FOXP3缺乏的人群會發生X 連鎖綜合征（IPEX），出現嚴重的多器官自身免疫性疾病[1]。

1.2 Tregs 的功能

Tregs 對免疫系統的影響作用比較復雜，其功能包括分泌抑制性細胞因子、與白細胞介素- 2（IL-2）結合、調節樹突狀細胞的功能、調節效應T 細胞和其他免疫細胞的活性等。Tregs 可通過上述機制在自身免疫性疾病、移植耐受、腫瘤免疫和妊娠維持中發揮重要作用[2]。

2 Tregs 在促進血管生成中的作用

2.1 Tregs 促進血管生成的證據

血管新生參與了多種疾病的發病機制，如癌癥、慢性炎癥等，而Tregs 已被證明對于惡性腫瘤具有強大的治療潛力。雖然臨床發現腫瘤組織中血管內皮生長因子A（VEGF-A）高表達、腫瘤組織中Tregs 的存在與患者預后不良有關，但僅僅提供了Tregs 水平與VEGF 信號傳導之間的相關性證據，而不是因果關系。近年來的研究發現，轉移性結直腸癌患者循環淋巴細胞的初始水平可預測貝伐單抗的治療效果[3]，且低水平的循環Tregs 與良好的治療效果有關。在腎細胞癌的研究中也發現高水平的Tregs 與腫瘤內血管密度相關，類似結果也見于急性淋巴細胞白血病、卵巢癌和乳腺癌的研究中。

2.2 Tregs 促進血管生成的途徑

血管新生與Tregs 之間的關系可分為與VEGF通路有關或通過調節其他免疫細胞產生促血管新生的細胞因子兩方面。

2.2.1 VEGF 的依賴途徑 研究指出，易流產小鼠的胎盤受損、螺旋動脈重塑不足，可溶性VEGFR-1 顯著升高，通過結合VEGF 抑制血管的生成，阻止其對血管內皮細胞的促有絲分裂作用；而Tregs 過繼后出現了胎兒- 母體界面處子宮巨噬細胞上調與可溶性VEGFR-1 下調，促進了小鼠的正常妊娠發育。但該研究對于Tregs 增強血管生成的確切機制未做報道。另有 報 道，CD4+CD25+Foxp3+Helios+Tregs 通 過VEGF-A/VEGFR-2 途徑可促進小鼠體外血管的生成；卵巢癌中缺氧可誘導黏膜相關上皮趨化因子CCL28 上調，引起癌組織中Tregs 招募增加，導致VEGF-A 增加并直接促進血管的新生；上調子宮內膜間質細胞和/ 或單核細胞分泌趨化因子CCL17 和CCL22 可誘導Tregs 募集，上調CCR4的表達，增加Tregs 分泌轉化生長因子（TGF），并進一步通過p38/ERK1/2 信號通路促進子宮內膜間質細胞分泌VEGF，發揮促血管新生的作用[4]。

2.2.2 非VEGF 信號的依賴途徑 在小鼠結腸癌模型中發現，CD4+效應T 細胞通過釋放干擾素-g（IFN-g）引起Tregs 降低，產生抗腫瘤反應，并使血管生成減少[5]。在小鼠糖尿病模型中也發現當阻斷CD4+T 細胞時，缺血組織中內皮細胞增加，進一步證實了Tregs 可通過旁分泌作用直接促進血管的新生。在小鼠肺缺血模型中發現，Tregs 缺失可導致肺血管生成減少，巨噬細胞數量減少，由此可認為Tregs 促血管生成的機制是Tregs 可對巨噬細胞及其釋放的細胞因子發揮作用。

3 Tregs 在抑制血管生成中的作用

盡管絕大多數組織需要豐富的血管直接供血，但也有少數組織（如角膜、晶狀體等）在穩態條件下無血管。“血管新生特權”是指在某些組織中維持無血管狀態的過程，是促血管生成與抗血管生成因子之間的動態平衡，雖然其詳細機制目前仍不清楚。

3.1 急性缺血模型

在Tregs 基因敲除小鼠結扎股動脈導致的后肢缺血模型中發現血管新生明顯增加，而補充Tregs 后新生血管減少，雖然與對照組比較VEGF-A 蛋白水平與內源性Tregs 降低沒有統計學差異。有學者在心肌梗死后充血性心力衰竭大鼠模型的研究中發現其Tregs 功能紊亂，Tregs 能通過CCL5/CCR5 調控循環CD34+的血管新生相關細胞，產生IFN-g 和IL-4，表現為促炎癥及血管新生抑制作用。

3.2 慢性炎癥

研究發現， 給予銀屑病樣皮膚小鼠CD4+CD25+Tregs，可顯著降低其VEGF 驅動的皮膚炎癥反應。對卵清蛋白（OVA）誘導的小鼠氣道炎癥模型過繼轉移Tregs 后發現，Tregs 可通過細胞接觸依賴機制減少血管的生成，即通過D-like 4 Notch 信號通路促進內皮細胞的凋亡，發揮抗血管生成作用，導致VEGF 下調[6]。

3.3 眼部疾病

角膜移植前新生血管的存在能促進免疫效應細胞向移植部位傳遞，是后續出現移植物高排斥的重要原因。以VEGF 為靶點的血管新生治療策略能促進移植物的存活。然而，由于角膜不同神經表達的VEGF 受體不同，故進行抗VEGFs 治療可能產生角膜毒性，臨床研究也顯示局部使用大量抗VEGF 藥物無效。有研究發現，在縫線誘導的角膜血管新生模型中，通過注射Tregs 可使角膜新生血管顯著減少[7]。在氧誘導視網膜病變的小鼠模型中，視網膜Foxp3+Tregs 的增加促進了小膠質細胞的活化，減少了缺血損傷后血管的新生。

4 VEGF 信號對Tregs 的作用

4.1 VEGF 信號轉導對Tregs 遷移和增殖的影響

盡管Tregs 在調節血管新生中發揮著重要作用，但血管生成過程本身同樣具有免疫調節功能。除了通過抑制樹突狀細胞功能和巨噬細胞成熟的間接作用之外，VEGF 還可直接調節適應性免疫細胞的發育、增殖、遷移和存活，VEGF 信號轉導和血管新生與Tregs 功能的關系值得進一步研究。現已證實，VEGFR 靶向藥物既能阻止實體瘤患者的腫瘤血管生成，又能減少腫瘤微環境中浸潤性Tregs 的數量，但未證明浸潤性Tregs與血管生成之間存在因果關系。新生的腫瘤血管內皮細胞可分泌免疫調節因子，如TGF-β、VEGF，其中TGF-β 可誘導CD4+Foxp32 T 細胞向CD4+Foxp3+T 細胞表型的轉化；VEGF 除了在腫瘤微環境中能抑制樹突狀細胞成熟以外，還可通過協同方式促使Tregs 遷移，發揮免疫抑制作用[8]。VEGF 能直接引起腫瘤環境中Tregs 的積聚。此外，VEGF 還可通過VEGFR-2 直接刺激Tregs在周圍環境中合成和分泌VEGF，而VEGF-A 顯示出以VEGFR-2 依賴的方式直接刺激Tregs 的增殖。

4.2 VEGF 信號轉導對Tregs 存活和功能的影響

目前已發現，VEGFR-1 和VEGFR-2 對淋巴細胞發育有相反的影響，VEGF 通過VEGFR-2可強烈抑制T 細胞的發育，而VEGFR-1 則降低了這種抑制作用；在VEGFR-2 中發現了具有高免疫抑制功能的FOXP3high，存在于細胞表面的VEGFR-2 可易位到細胞核，通過激活自己的啟動子調節自我轉錄[9]。

5 結語

Tregs 對血管新生有重要的調節作用，其促血管新生和抗血管新生與不同組織的固有特性和微環境密切相關。Tregs 促進血管生成方面的作用已經在腫瘤發病機制方面引起了廣泛關注。新的證據表明，Tregs 在缺血、慢性炎癥和眼部疾病中具有抗血管生成的特性。進一步研究Tregs 的免疫調節功能及其對血管新生的影響，對于明確Tregs治療病理性血管新生的作用和安全性至關重要。