特發性炎癥性肌病相關間質性肺病的治療進展

陳婷，黃安斌

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，湖北 武漢 430000)

特發性炎癥性肌病(IIM)是一組以慢性非化膿性肌肉炎癥病變為特點的系統性自身免疫性疾病，主要臨床表現為肌痛、對稱性四肢近端肌肉無力，可累及呼吸、循環、免疫等多個系統，亞急性起病，女性多見。多發性肌炎(PM)與皮肌炎(DM)是IIM中最常見的臨床類型。間質性肺炎(ILD)是肌炎最重要的全身并發癥，病情進展快，對激素治療不敏感，病死率高，這與患者生活質量下降和預后不良密切相關。因此，DM/PM相關的ILD(DM/PM-ILD)的最佳管理在臨床實踐中對臨床醫生有重要意義。目前缺乏評估最佳治療方案的臨床研究，其證據基礎主要來自觀察性研究和病例報告。在臨床實踐中，DM/PM-ILD的管理需要認真評估疾病的嚴重程度和臨床亞型，包括ILD形式(急性、亞急性、慢性)，因為它們之間臨床表型存在很大的異質性。近年來，治療IIM-ILD的常用藥物有了新的進展，最近研究強調了肌炎特異性自身抗體(MSA)的重要性，尤其是抗黑素瘤分化相關基因5(MDA5)和抗氨酰基tRNA合成酶(ARS)抗體，針對不同的自身抗體可選擇不同的治療策略。因此本文對近幾年DM/PM-ILD的治療作歸納總結，以期對臨床提供參考。

1 IIM-ILD治療現狀及進展

IIM-ILD的治療目前并沒有明確的共識指南。無論患者肺間質化的分型如何，主要采用抗炎和(或)免疫抑制劑及抗纖維化治療，糖皮質激素(GC)或GC加免疫抑制劑被認為是PM/DM-ILD治療的基石。

1.1 糖皮質激素

口服潑尼松片1 mg·kg-1·d-1或靜脈滴注甲基潑尼松(每日1 000 mg，連續3～5 d)是DM/PM-ILD的一線治療方案。Shimojima等[1]報道，急性DM/PM-ILD患者只接受GC治療，與聯合用藥組(GC+免疫抑制劑)相比，病死率與不良反應發生率較高，故臨床上建議采用GC聯合免疫抑制劑治療急性DM/PM-ILD。對于慢性DM/PM-ILD患者，需要長期治療，而長期使用GC的耐受性差、易復發，加用免疫抑制劑是很常見的。Go等[2]給予47 例DM-ILD患者GC治療，試驗組(16 例)2周內加用環孢素A(CsA)，對照組(31 例)則在5個月后加用。結果顯示，試驗組患者病死率更低。因此，早期加用免疫抑制劑對患者的預后與生存率有重要意義，患者一旦確診為DM/PM-ILD，需盡快加用免疫抑制劑。

1.2 免疫抑制劑

關于鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)、環磷酰胺(CYC)、霉酚酸脂(MMF)及硫唑嘌呤(AZA)等治療PM/DM-ILD，主要是回顧性研究或病例報告。CsA和他克莫司(TAC)是針對T細胞活化的鈣調神經磷酸酶抑制劑。TAC是第二代CNI，與CsA相比，其抑制T細胞活化的能力高100倍。同時，TAC的血藥濃度更穩定，劑量更容易調整，所以臨床上更傾向于使用TAC。研究[2]表明，TAC對CsA或CYC方案耐藥的DM/PM-ILD患者也是有效的。Sharma等[3]評估了美國的DM/PM-ILD患者隊列，并報告72%對常規治療(GC+AZA或MMF)無效的患者，接受TAC后肌肉力量和ILD有所改善。

Fujisawa等[4]最近開展了一項前瞻性研究，對58 例DM/PM-ILD患者分別采用GC+TAC和GC+CsA治療，比較了兩組療效。52周無進展生存率分別為87%和71%，這表明GC+TAC可能優于GC+CsA。另外，服用TAC的DM/PM-ILD患者需要進行血藥濃度監測，應維持在5～20 ng/mL。

當肌炎較為嚴重，特別是全身器官如肺和心臟受累，標準的免疫抑制劑和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)不能控制病情時，CYC可作為治療升級。CYC主要用于治療重癥或難治性DM/PM-ILD，但長期使用存在膀胱癌風險，所以通常在使用6個月后換成其他免疫抑制劑，如AZA或MMF。環磷酰胺靜脈注射(IVCY)優于口服，可減少藥物累積和降低不良反應風險。Tsuji等[5]最近報道了一項單臂臨床試驗，以評估三聯療法(GC，CNI和IVCY)對抗MDA5抗體陽性的DM(aMDA5-DM)相關ILD患者的有效性和安全性。結果顯示，與常規治療(大劑量GC和基于臨床狀況惡化逐步加用免疫抑制劑)的歷史對照組(33%)相比，免疫抑制方案組的12個月生存率(85%)有所提高。aMDA5-DM的患者巨細胞病毒、卡氏肺孢子蟲感染風險較高，是三聯療法主要的臨床問題，應考慮積極預防。

MMF自20世紀90年代以來一直用于預防急性同種異體移植排斥反應，近幾年在自身免疫性疾病相關肺間質病變得到了越來越多的關注和使用。最近的一項回顧性研究評估了AZA和MMF對110 例IIM-ILD患者的療效，顯示兩者對肺功能與激素逐漸減量作用相似[6]。值得注意的是，AZA的不良事件多于MMF(33.3%和13.6%)，其中1 例患者由于不良反應從AZA轉為MMF。在治療其他炎癥性疾病(例如全身性硬化癥)方面，與AZA相比，MMF具有更好的耐受性。因此MMF是一種有效、耐受性良好且不良反應少的免疫抑制劑。

1.3 生物制劑

1.3.1 利妥昔單抗

利妥昔單抗(RTX)是針對B細胞并導致B細胞耗竭的人鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體。一些研究[7-9]證明了RTX在DM/PM-ILD治療中的效果，特別是抗ARS抗體的患者。抗ARS抗體的患者可表現出相似的臨床特征，包括ILD、關節炎、雷諾現象和技工手，被稱為抗合成酶綜合征(ASS)。Doyle等[6]回顧性分析了接受RTX治療的25 例復發或進行性ASS-ILD患者，采用RTX治療后，大多數患者隨訪1年和3年后，其肺部CT和肺功能均達到穩定或改善。此外，最近的回顧性研究也證明了RTX在aMDA5-DM相關ILD患者中的有效性。Ge等[8]回顧性分析11 例aMDA5-DM相關ILD患者，包括8 例快速進展型間質性肺病(RPILD)患者，發現8 例患者接受RTX治療后肺功能和高分辨CT(HRCT)改善，同時CD4+T淋巴細胞增加，血清鐵蛋白降低。ILD的改善時間通常是RTX給藥后1～3個月。此外，發現低劑量組(每周100 mg，共4周)的療效與常規劑量(分別于第1天、半個月后靜脈注射375 mg/m2)相當，但是感染風險比常規劑量組低至少50%，因此，從這個角度出發，建議對aMDA5-DM患者進行低劑量RTX治療。此外，已經進行了一項前瞻性隨機對照試驗，比較了RTX和CYC作為結締組織病相關ILD(CTD-ILD)的一線治療的療效(RECITAL研究)[9]，發現RTX可能用于治療難治性和快速進展型ILD患者。

1.3.2 托法替尼

托法替尼(TOF)是一種非選擇性的Janus激酶抑制劑，可阻斷多種細胞因子信號傳導，快速阻止細胞因子風暴，最早用于治療類風濕關節炎。RPILD的特征是多種細胞因子的過度產生，尤其是aMDA5抗體患者。常規的免疫抑制療法不足以阻止ILD的快速進展，可通過干擾JAK依賴性信號傳導途徑減少并發癥。新出現的數據支持[10-12]在aMDA5-DM相關ILD患者中使用TOF。Kurasawa等[10]給予5 例預后不良且對免疫抑制療法無反應的aMDA5-DM相關ILD患者TOF(每日10 mg)治療，TOF組患者的呼吸困難癥狀改善優于對照組，生存率明顯高于對照組，但治療過程中出現了嚴重的病毒感染，這表明TOF可能是治療難治性aMDA5-DM相關ILD的潛在候選藥物。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院一項單中心、前瞻性研究[13]評估了TOF對aMDA5-DM相關ILD患者的治療效果，納入50 例DM-ILD患者，其中18 例接受了GC與TOF聯合治療，其6個月生存率明顯高于對照組(100%和78%)，肺功能、HRCT表現也有顯著改善。在肺功能嚴重失代償之前，早期使用JAK抑制劑可能有效。Conca等[14]描述了一名抗Jo-1(+)，抗MDA5(-)RPILD的女性患者在接受常規免疫抑制方案、血液灌流及IVIG后，仍出現嚴重的呼吸窘迫，加用TOF后，呼吸功能和影像學特征發生了戲劇性變化，證實Janus激酶信號傳導途徑與RPILD的發病機制密切相關，而與自身抗原無關。

1.3.3 巴利昔單抗

巴利昔單抗是抗IL-2Rα的人-鼠嵌合單克隆抗體。IL-2Rα很少在未刺激的淋巴細胞上表達，但是在自身免疫性疾病中卻有所增加。IL-2Rα被認為與DM的活動有關，強調了活化的淋巴細胞在疾病發病機制中的作用。因此，靶向IL-2Rα可能是激素難治性DM相關RPILD新的治療方法。Zou等[15]報告了4 例aMDA5-DM相關ILD患者，即使在三聯治療中仍進展為RPILD，加入巴利昔單抗(每次20 mg，一周1次，共2次)治療后，其中3 例對巴利昔單抗的進一步治療有反應，HRCT評分、血清鐵蛋白、肺功能均好轉，而1 例患者死亡。表明，靶向活化的淋巴細胞治療可有效控制DM相關RPILD。目前，巴利昔單抗在IIM-ILD中的研究比較有限，需要進一步研究。

1.4 靜脈注射免疫球蛋白

靜脈注射免疫球蛋白可迅速提高患者血液中的IgG水平，增強機體的抗感染能力和免疫調節功能。然而，由于其用于DM/PM-ILD患者的治療效果相對有限，治療成本過高，且存在血液傳播性疾病風險等，所以禁止將其用于一線治療或長期治療，只作為其他藥物治療無效時的搶救用藥。Huapaya等[16]回顧性分析了17 例急性DM/PM-ILD患者，其中14 例為難治性，給予IVIG方案(0.4 g·kg-1·d-1，每月連續5 d，共6個月)，隨著時間的推移，患者的用力肺活量、一氧化碳彌散量明顯提升，GC逐漸減量，表明難治性DM/PM-ILD患者對IVIG有反應。因此，IVIG在某些情況下可能是難治性DM/PM-ILD的有效搶救療法。

1.5 血漿置換

血漿置換(PE)是一種通過大量去除致病性物質(例如循環抗體、細胞因子和免疫復合物)來治療各種疾病的治療方法，已被公認為是難治性或嚴重自身免疫性疾病的治療選擇。最近的回顧性研究[17]證明PE有望成為aMDA5-DM相關RPILD的有效輔助治療方法。Abe等[17]回顧了10 例對強化免疫抑制治療無效的aMDA5-DM相關RPILD患者，有6 例接受了PE(PE組)，4 例未接受(非PE組)，PE組1年生存率明顯高于非PE組(100%和25%)。Shirakashi等[18]回顧性分析了接受強化免疫抑制治療的38 例aMDA5-DM相關RPILD患者，有13 例進展為低氧血癥，其中8 例接受了PE，5 例(63%)存活，而5 例未經PE治療的患者死亡。由于在aMDA5-DM相關ILD中已有血漿置換引起的急性肺損傷的報道，因此應謹慎使用[19]。所以，在有急性肺損傷風險的情況下，我們應該仔細評估患者接受PE治療的安全性。

1.6 抗纖維化劑

根據多個隨機對照試驗的結果，吡非尼酮(PFD)和尼達尼布兩種抗纖維化藥物已成為全球特發性肺纖維化(IPF)患者的金標準治療方法。盡管目前CTD-ILD的臨床試驗證據很少，但仍推測抗纖維化藥物似乎對難治性CTD-ILD患者有效。

1.6.1 吡非尼酮

PFD是一種新型的口服抗纖維化藥物，通過調節或抑制某些因子，抑制成纖維細胞的生物學活性，減少細胞增殖和基質膠原合成。除具有抗纖維化特性外，PFD還有顯著的抗炎作用。Li等[20]在中國開展的一項小型的前瞻性研究中，30 例DM-RPILD患者給予PFD加常規免疫抑制治療，并同時回顧性選擇27 例未經PFD治療的患者作為對照組，發現PFD聯合治療組的病死率更低(36.7%和51.9%)。此外，亞組分析表明，PFD治療對急性ILD患者的生存率(疾病持續時間<3個月)沒有影響；而對亞急性ILD患者(病程3～6個月)，PFD組有更高的生存率(90.0%和44.4%)。推測亞急性ILD患者比急性ILD患者更有可能從PFD治療中獲益。值得注意的是，PFD在慢性IPF中發揮治療作用需要數周至3個月。在急性肺損傷階段，PFD起效慢，這與PFD無法降低急性IPF惡化風險的結果一致。目前仍需要更大的、隨機對照的、前瞻性的臨床試驗來驗證結果。PFD相關的最常見的不良反應包括疲勞、胃腸道癥狀、皮疹等，通常是輕度或中度的，劑量減少或停藥后可迅速恢復。

1.6.2 尼達尼布

尼達尼布是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制肺纖維化。之前對IPF、硬皮病相關ILD、類風濕性關節炎相關ILD、過敏性肺炎和矽肺等纖維化ILD表現的動物模型進行研究發現，無論何種觸發因素，尼達尼布都具有抗纖維化作用[21]。Nakashima等[22]報道了1 例抗EJ抗體陽性的皮肌炎患者，在上半年出現了急性ILD復發，給予強化免疫治療后，第13天開始使用尼達尼布(每日200 mg)作為序貫治療。出院后隨訪3個月，ILD未復發。此外，最近我國一項針對IIM-ILD的回顧性研究表明，使用尼達尼布治療的患者生存率更高，而RPILD的發生率較低[23]。這些研究支持在IIM-ILD急性期中加用尼達尼布，尤其是抗EJ抗體陽性的患者。復發是皮質類固醇迅速減量的一個主要問題，因此，我們認為，將尼達尼布與皮質類固醇和免疫抑制劑聯合用藥有可能預防ILD復發。使用尼達尼布時，最常見的不良反應是肝毒性和各種胃腸道反應，可能需要及早終止治療。建議使用低初始劑量(每日200 mg)的尼達尼布來避免因不良反應而提前終止治療。

1.7 肺移植

在IIM-ILD患者中，很少有肺移植病例報道。實際上，1995年—2015年全世界所有肺移植患者中不到1%是CTD-ILD患者[24]。研究[25]表明，這些患者移植后結局與非CTD患者無明顯差異，因此可以將CTD患者視為肺移植候選者。在最近的病例報告中，Huang等[26]報道了經所有免疫抑制治療無效并開始移植前體外膜氧合(ECMO)支持的4 例患者，最終在雙側肺移植后至少存活了12個月。對于那些雖然采取了免疫抑制和機械通氣支持，但仍因缺氧而進一步惡化的患者而言，肺移植是唯一挽救生命的措施。移植后，用GC，MMF和TAC進行維持治療，既適合移植抗排斥反應，也適合自身免疫性ILD。

2 針對不同抗體的治療策略

近年來一批新的肌炎自身抗體被陸續發現，其與不同的臨床表型相關，作為疾病診斷和預后標志物的價值受到關注，對于初始治療方案的選擇也有積極意義。

2.1 抗MDA5抗體陽性IIM-ILD

抗MDA5抗體是目前公認的新型肌炎特異性自身抗體(MSAs)，與臨床無肌病性皮肌炎(CADM)有關。研究[26]報道，抗MDA5抗體陽性的DM患者常合并ILD和RPILD，往往治療困難，病死率高。目前已達成共識，即從開始就采用三聯療法，但6個月病死率仍高達50%。此外，TOF聯合GC最近已被證明是aMDA5-DM相關RPILD早期的有效治療方法。因為接受TOF治療的患者6個月生存率顯著高于傳統免疫抑制劑治療的對照組(100%和78%)。有必要進行進一步的研究以確定TOF在aMDA5-DM相關RPILD初始治療中的作用。當患者病情惡化、對治療反應不足時，應采取一些搶救療法，例如添加RTX，PE等。肺移植可作為IIM-ILD患者的最后治療方法。對于抗MDA5抗體陽性的患者，即使是那些患有輕度間質性肺疾病的患者，也應從GC和二線免疫抑制劑(TAC，MMF)的治療開始，并密切隨訪。當發現間質性肺疾病進展時，應立即開始三聯治療。

2.2 抗ARS抗體陽性的IIM-ILD

在35%～50%的DM/PM-ILD患者中可以檢測到抗ARS抗體[27]。已鑒定出八種類型的特異性抗ARS抗體(Jo-1，PL-7，PL-12，EJ，OJ，KS，Zo和Ha)。在ASS中，與其他的ARS亞型相比，ILD在抗PL-7和抗PL-12陽性患者中更為普遍。此外，具有不同類型抗ARS抗體的患者具有獨特的特征和預后。抗Jo-1抗體陽性已被證明具有良好的預后價值，而抗PL-12和抗PL-7的存在往往與嚴重的ILD相關。研究[28]表明，ASS-IIM相關ILD患者對GC治療反應良好，并有相對良好的預后，90%實現了五年存活率。然而，GC單獨處理有時會導致ILD復發。因此，通常在ASS-IIM相關ILD患者中進行GC加免疫抑制劑(TAC，CsA，MMF或AZA)的聯合治療，以實現長期的良好疾病控制。

2.3 其他

在沒有任何類型的MSA的慢性ILD中，GC加免疫抑制劑或單獨使用GC可能是初始治療的候選藥物。如果ILD穩定超過3個月沒有任何進展，那么仔細的隨訪可能是管理的選擇之一。

3 小 結

因為ILD是DM/PM-ILD死亡的主要原因，所以DM/PM患者的ILD管理需要仔細評估疾病的嚴重程度和預后因素，并對患者密切隨訪。最近的研究強調了MSA狀態，尤其是抗MDA5抗體和抗ARS抗體對于評估臨床表型和選擇DM/PM-ILD初始治療方案極其重要。目前IIM-ILD患者總體病死率仍然很高，迫切需要更加有效和高水平且經證實的治療方案。