阿司匹林與CDC25B/PTP1B酶的分子對接研究

劉雪潔，于曉灃

（天津天獅學院 醫學院，天津 301700）

阿司匹林（Aspirin，ASP）是第一個合成藥物，主要作為一種非甾體抗炎藥而被廣泛使用，具有抗癌[1-2]、抗糖尿病[3-4]、抗炎[5]、抗帕金森綜合征[6-8]、治療心腦血管疾病[9-11]和川崎病[12-13]等多種生物活性。其中，抗腫瘤活性和抗糖尿病活性已成為現階段的熱點研究。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase 1B，PTP1B）是一種非常典型的非活性受體。PTP1B在多種胰島素神經信號調節通路中一直扮演著重要的正向負離子調節作用，是目前預防和有效治療慢性Ⅱ型糖尿病及慢性肥胖癥的新應用靶點[14]。CDC25B蛋白位點酪氨酸酯酶（Cell Division Cycle 25B）是一種高度保守的雙蛋白位點磷酸酯酶，由于其對人體細胞周期的調節作用和在人體各腫瘤疾病中的異常表現，被廣泛地作為惡性腫瘤診斷和治療的靶點[15]。

本文利用分子對接方法研究阿司匹林與CDC25B和PTP1B中可能的結合位點與結合能力，從而印證阿司匹林在抗糖尿病、抗癌方面的潛力。

1 數據準備

利用DockingServer（https://www.dockingserver.com/web/）對阿司匹林和CDC25B/PTP1B酶進行前期處理和結構優化，再進行分子對接。相關分子信息來自 PDB（https://www.rcsb.org/），CDC25B，PDB ID：1QB0；PTP1B，PDB ID：1NNY。

2 理論計算

2.1 阿司匹林與PTP1B的分子對接

阿司匹林和PTP1B酶的對接結果3D圖見圖1，由圖可知，阿司匹林與PTP1B酶相互作用良好，阿司匹林進入PTP1B酶的活性中心部位；由對接數據能量結果可知，阿司匹林與PTP1B酶結合能為-17.79 kJ/mol；阿司匹林和PTP1B酶相互作用見表1，阿司匹林與PTP1B酶相互作用有1個氫鍵，鍵長為3.44 nm，疏水相互作用1個，其他相互作用4個。

圖1 阿司匹林和PTP1B酶對接結果3D圖

表1 阿司匹林和PTP1B酶相互作用結果表

綜上實驗結果，阿司匹林與PTP1B酶相互作用良好，結合穩固，阿司匹林進入到了PTP1B酶的活性中心位點處，其中在結合中起主要作用的部位為阿司匹林羧基C=O與PTP1B酶中的絲氨酸相互作用產生的氫鍵。

2.2 阿司匹林與CDC25B的分子對接

阿司匹林和CDC25B酶對接結果3D圖見圖2，由圖2可知，阿司匹林與CDC25B酶相互作用良好，阿司匹林進入了CDC25B酶中的活性部位；由對接數據能量結果可知，阿司匹林與CDC25B酶結合能為-17.20 kJ/mol；阿司匹林和CDC25B酶相互作用結果見表2，可知阿司匹林與CDC25B酶相互作用有一個氫鍵，鍵長為3.32 nm，極性相互作用3個，疏水相互作用4個，其他相互作用9個。

圖2 阿司匹林和CDC25B酶對接結果3D圖

表2 阿司匹林和CDC25B酶相互作用結果表

綜上，阿司匹林與CDC25B酶相互作用良好，結合穩固，其中在結合中起主要作用的部位為阿司匹林乙酰基C=O與CDC25B酶中的酪氨酸相互作用產生的氫鍵。

2.3 阿司匹林的分子靜電勢計算

利用Multiwfn軟件，在HF/3-21G基組上計算了阿司匹林的分子靜電勢（Molecular Electrostatic Potential，MEP），見圖3和表3。由MEP計算結果可知，化合物的靜電勢最大負值區域集中在羧基C＝O旁的氧原子附近和乙酰基的C=O氧附近(負6區和負1區)，其值分別約為-1.95 eV和-1.73 eV，表明該區域優先與氫原子形成氫鍵，與分子對接結果一致。

圖3 阿司匹林的MEP計算結果圖

表3 阿司匹林的MEP負電荷計算結果表

3 結論

本研究報道了小分子阿司匹林和抗糖尿病、抗癌靶點PTP1B/CDC25B的分子對接情況，結果顯示，阿司匹林羧基C=O與PTP1B酶的SER80形成氫鍵，占據了活性中心，說明阿司匹林有潛在的抗糖尿病活性；阿司匹林乙酰基C=O與CDC25B酶的TYR428形成氫鍵，占據了活性中心，說明阿司匹林有潛在的抗癌活性；根據阿司匹林的MEP計算結果可知，化合物的靜電勢最大負值區域集中在羧基C=O的氧附近和乙酰基C=O的氧附近，與分子對接結果一致，進一步印證了阿司匹林的抗糖尿病/抗癌活性，為今后阿司匹林開發成為新的抗糖尿病、抗癌藥物提供了理論依據和數據支撐。