miR-155、HE4、VEGF在子宮內膜癌中的表達及與患者預后的關系

蘇立貞，孟 潔,晉 婕,賈萬理,楊 陽,劉羨偉,高 楠

1.西安高新醫院生殖醫學科，陜西西安 710075；2.西安高新醫院輸血科，陜西西安 710075；3.西安金域醫學檢驗所有限公司，陜西西安 710018；4.西安高新醫院檢驗科，陜西西安 710075

子宮內膜癌是我國女性生殖系統常見的惡性上皮性腫瘤，發病率位居生殖系統腫瘤第2位，病死率位居婦科惡性腫瘤第3位，嚴重威脅我國女性健康[1]。子宮內膜癌早期治療效果較好，但大多數患者發病初期癥狀不明顯，容易被忽視，確診時多已達到中晚期，常常伴有腹腔轉移，預后較差[2]。因此尋找早期診斷以及預后評估的指標對提高患者治愈率尤為重要。微小核糖核酸-155(miR-155)與子宮內膜癌肌層浸潤及淋巴結轉移相關[3]；人附睪分泌蛋白4(HE4)與子宮內膜癌患者病情進展及預后狀況密切相關[4]；血管內皮生長因子(VEGF)在預測子宮內膜癌患者復發方面具有較高價值[5]。本研究主要探討miR-155、HE4、VEGF在子宮內膜癌中的表達，并分析其與患者預后的關系，旨在為臨床早期診斷及預后評估提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采用回顧性方法，收集2017年1月至2018年12月西安高新醫院收治的子宮內膜癌患者102例作為癌癥組，年齡30～65歲，平均(48.1±8.7)歲。納入標準：(1)臨床資料完整，依從性高；(2)初次確診且符合《子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版)》[6]的診斷標準，并經術后組織病理切片檢查證實。排除標準：(1)嚴重肝、腎功能受損；(2)預計生存期低于6個月；(3)合并感染性疾病；(4)合并其他生殖系統疾病；(4)合并其他惡性腫瘤；(6)處于妊娠期或哺乳期。對所有患者進行為期3年的隨訪，無失訪。將出現復發、轉移、死亡情況的患者納入預后不良組(32例)，其余納入預后良好組(70例)。另外同期收集100例子宮肌瘤患者作為對照組，年齡30～65歲，平均(47.8±8.5)歲。兩組研究對象的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經西安高新醫院倫理委員會批準通過，符合倫理學標準。

1.2方法 所有入組對象均空腹8 h以上于次日8點抽取靜脈血3 mL,負壓吸入紅色無添加劑干燥試管中，3 000 r/min離心10 min，取上清液保存在-80 ℃超低溫冰箱中待統一檢測。miR-155采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(PCR)法進行檢測，儀器為美國ABI7500型熒光定量PCR儀，試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供，采用2-ΔΔCt算法計算miR-155相對表達水平；HE4、VEGF采用羅氏cobas601電化學發光分析儀及其配套試劑進行檢測。

2 結 果

2.1癌癥組和對照組的miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平比較 癌癥組miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平均明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 癌癥組和對照組的miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平比較

2.2不同預后子宮內膜癌患者miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平比較 預后不良組miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平均明顯高于預后良好組(P<0.05)，見表2。

表2 不同預后子宮內膜癌患者miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平比較

2.3miR-155、HE4、VEGF對子宮內膜癌患者預后的預測價值分析 繪制ROC曲線得出，miR-155、HE4、VEGF三項聯合檢測預測子宮內膜癌患者預后的曲線下面積(AUC)為0.900，靈敏度和特異度可達90.1%、75.2%，優于單獨檢測的預測效能。見表3、圖1。

表3 miR-155、HE4、VEGF對子宮內膜癌患者預后的預測價值比較

圖1 miR-155、HE4、VEGF預測子宮內膜癌患者預后的ROC曲線

2.4影響子宮內膜癌患者預后的多因素Logistic回歸分析 將血清miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平作為自變量，以是否發生預后不良為因變量(0代表未發生，1代表發生)，建立多因素Logistic回歸模型，結果顯示，miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平升高是子宮內膜癌患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 影響子宮內膜癌患者預后的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

近年來，子宮內膜癌的發病率呈直線增長的趨勢，而且發病年齡逐漸年輕化[7]。早期子宮內膜癌預后較好，晚期預后較差，5年生存率不足10%[8]。因此，早診斷、早治療對改善子宮內膜癌患者預后十分重要。但目前早期診斷較為困難，臨床多采用超聲、磁共振成像等技術來進行診斷，但靈敏度和特異度不是很理想，而血清學檢測因具有方便快捷、創傷性小等特點而成為研究的熱點。

微小核糖核酸(miRNA)是由19～24個核苷酸組成的單鏈非編碼RNA分子，在多種腫瘤中可異常表達，并參與腫瘤的增殖、分化、凋亡等多種生物學過程。miR-155屬于miRNA，在子宮內膜癌患者中其相對表達水平的升高促進了腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移[9]。HE4是一種新型腫瘤標志物,主要由WFDC2基因編碼，在卵巢上皮癌、子宮內膜癌中可出現高表達，與腫瘤細胞的生長、黏附、增殖、轉移等相關[10]。HE4在診斷子宮內膜癌時靈敏度較高，對臨床篩查工作具有指導意義[11]。VEGF是一種與血管生長相關的特異性生長因子，主要參與維持血管內皮的完整性，促進腫瘤血管形成，參與腫瘤侵襲及轉移[12]。 在本研究中VEGF水平在子宮內膜癌患者血清中明顯升高。分析其原因主要是由于VEGF的高表達可以提高血管通透性,促進子宮內膜癌患者腫瘤內的血管內皮細胞增殖及轉移,加速腫瘤進程[13]。本研究為子宮內膜癌的篩查挑選了miR-155、HE4、VEGF這3個指標，再根據預后情況進行分組，發現預后不良組miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平均明顯高于預后良好組，推測這些指標與患者預后密切相關。繪制ROC 曲線發現，三者聯合檢測預測子宮內膜癌患者預后不良的靈敏度和特異度可達90.1%、75.2%，預測價值高于單項檢測。對這些指標進行多因素Logistic回歸模型分析發現，miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平上升是子宮內膜癌患者預后不良的獨立危險因素，再次印證了上述推測。這與王會忠等[14]、呂俊杰等[15]的研究結果一致。

綜上所述，miR-155相對表達水平及HE4、VEGF水平在子宮內膜癌患者中明顯上升，miR-155相對表達水平，以及HE4、VEGF水平上升是患者預后不良的獨立危險因素，三者聯合檢測有助于患者預后評估。但本次研究屬于回顧性研究，病例均來自同一醫院，可能存在選擇偏倚，待日后進行前瞻性、多中心研究來驗證此次結論的正確性。