慢性心力衰竭患者不同抗凝治療方案凝血功能及下肢靜脈血栓發生率比較*

宋金萍，趙生霞，黃國虹

新疆維吾爾自治區人民醫院臨床檢驗中心，新疆烏魯木齊 830001

慢性心力衰竭(CHF)患者血液呈高凝狀態，是血栓形成的高危人群。近年來，心力衰竭(HF)患者血栓栓塞性疾病的發生率明顯升高，是其臨床死亡的主要原因之一。有研究數據表明，CHF患者下肢靜脈血栓發生率高達19.1%，且隨年齡、病史及HF級別加重而升高[1-2]。血栓是CHF不可忽視的嚴重并發癥。盡管在過去的幾年，CHF的治療取得了一定進展，但在臨床實踐中抗凝治療的依據仍不充分。指南指出若HF合并房顫可明顯增加腦卒中風險，若CHF合并房顫患者無其他卒中危險因素，可選擇長期抗凝治療[3]。但是目前對于CHF患者抗凝治療的療效還有爭議。故積極探索CHF患者發生靜脈血栓的機制，將有助于尋找預防CHF患者血栓發生的有效方法。本文旨在探討進行抗血小板治療及低分子肝素和抗血小板聯合抗凝治療的CHF患者的臨床特點、凝血功能和并發靜脈血栓發生率的差異，以期為CHF抗凝治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2018年4月來本院診治的87例CHF患者，年齡40～92歲，平均(71.00±10.97)歲。納入標準：CHF診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]。排除標準：(1)家族遺傳性血栓病史；(2)存在自身免疫性疾病、血小板功能性疾病、出凝血性疾病、急性炎癥、全身炎癥反應綜合征、明顯肝腎功能損害、腫瘤、妊娠等；(3)半年內接受過外科手術(因骨折、外傷或腦出血)。依據臨床醫生對CHF患者的治療方案不同分為觀察組(31例)和對照組(56例)。對照組在常規CHF治療的基礎上再給予阿司匹林或(和)氯吡格雷抗血小板治療；觀察組在對照組治療基礎上給予皮下低分子肝素抗凝治療。

1.2方法 收取研究對象枸椽酸鈉抗凝全血2 mL，3 000 r/min，4 ℃離心10 min，分離血清或血漿，-80 ℃保存，1周內進行凝血指標檢測。

1.3臨床資料收集 記錄所有患者的年齡、性別、紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級，以及是否合并冠心病、高血壓、房顫、心絞痛、陳舊性心肌梗死、擴張型心肌病、先天性心臟病、下肢動脈粥樣硬化、下肢靜脈血栓等的情況。收集所有患者生化指標及凝血功能指標結果，生化指標包括超敏C反應蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、總膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、葡萄糖(GLU)、尿酸(UA)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTNI)、心肌肌鈣蛋白T(cTNT)、紅細胞沉降率(ESR)、B型尿鈉肽(BNP)。凝血功能指標包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、凝血因子Ⅷ(FⅧ)、血管性血友病因子(vWF)、血小板計數(PLT)。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 研究組男性患者比例、心功能Ⅳ級患者比例、合并房顫患者比例較對照組更高(P<0.05)。兩組合并冠心病的患者占多數，其次為高血壓、房顫、心絞痛和陳舊性心肌梗死。兩組合并下肢動脈粥樣硬化患者比例及并發下肢靜脈血栓患者比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較或n/n或n/n/n)

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2兩組生化指標比較 與對照組比較，研究組TG水平更低(P<0.05)，而CK-MB水平更高(P<0.05)；兩組其余指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者生化指標比較

組別nUA(μmol/L)CK(U/L)CK-MB(ng/mL)cTNI(ng/mL)cTNT(ng/mL)ESR(mm/h)BNP(ng/mL)對照組56425.84±145.1875.55±31.671.68±0.550.16±0.050.09±0.0214.55±4.71881.54±356.29研究組31458.97±177.3977.76±29.322.93±0.850.11±0.040.08±0.0214.88±4.051 109.65±391.22t-0.826 -0.202 -3.144 0.9160.220 0.059-0.684 P0.413 0.8410.018 0.3760.827 0.9620.507

2.3兩組凝血功能指標比較 與對照組比較，研究組PT延長，vWF活性升高(P<0.05)；而兩組其他凝血功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血功能指標比較

組別nPC(%)PS(%)FⅧ(%)vWF(%)PLT(×1012/L)對照組5698.63±24.0690.49±29.05236.33±110.59197.29±87.23209.58±64.01研究組3194.69±23.7584.22±24.87256.57±103.00256.21±116.96202.07±51.16t0.7091.278-0.644-2.3640.591P0.4810.2130.5210.0220.556

3 討 論

血栓栓塞是CHF患者較嚴重的并發癥，在其病情發展和預后中起著重要作用，也是導致難治性HF的原因。目前，臨床上對高危靜脈血栓HF患者普遍采用大劑量抗凝治療，但其缺乏充分的用藥依據，無法取得臨床收益，患者甚至可能出現嚴重的不良反應。NYHA在2009年的指南中關于CHF抗凝治療的建議為，CHF且合并房顫或有血栓栓塞史的患者推薦使用抗凝治療；CHF合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者推薦進行抗血小板治療[5]。但是臨床上CHF患者可能存在不同基礎性疾病，且年齡偏大，情況比較復雜，導致抗凝藥物的使用與指南推薦的抗凝治療不完全一致。本研究主要探討不同治療方案下，CHF患者凝血功能和下肢靜脈血栓發生率的差異。

血流緩慢、血液呈高凝狀態、血管內皮損傷是CHF并發靜脈血栓的主要原因[6-9]。本研究中，與對照組比較，研究組PT延長，vWF活性升高(P<0.05)，但APTT比較差異無統計學意義(P>0.05)。這可能與肝素本身的抗凝機制有關。低分子肝素是肝素的短鏈制劑，是臨床首選預防靜脈血栓的抗凝藥物，其與AT-Ⅲ形成復合物后與Xa選擇性結合，從而抑制Xa活性增強。但低分子肝素對Ⅱa及其他凝血因子作用較弱，不影響已經生成的凝血酶，且其對APTT、血小板功能、脂質代謝影響較小[10-11]。本研究中，兩組其他凝血功能指標差異均無統計學意義(P>0.05)，提示兩組患者在不同的治療方案下，大部分凝血功能指標無明顯差異，同時也未發生肝素誘導PLT減少的現象。

vWF主要由內皮細胞合成分泌，是參與生理狀態下止血與血栓形成的主要糖蛋白之一。血漿vWF水平與血管內皮受損程度呈正相關。有研究結果顯示，HF患者血漿vWF水平明顯高于健康者，且vWF水平與心功能不全程度和血管內皮細胞損傷程度呈正相關[12-13]。當血管內皮細胞受損時，vWF大量釋放入血，促進血小板的活化和聚集，從而形成血栓。vWF還促使FⅧ釋放，充當FⅧ載體，延長其半衰期，參與纖維素性血栓的形成。本研究中，研究組vWF活性高于對照組(P<0.05)；且研究組心功能Ⅳ級患者比例較對照組更高(P<0.05)，提示CHF患者心功能分級與其存在血管內皮細胞損傷嚴重程度可能存在一定聯系。研究組下肢靜脈血栓的發生率為22.58%，略高于對照組(16.07%)，但兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，很可能與樣本數量較小有關。但通過以上結果的分析，提示改善患者心功能，減少血管內皮損傷，可能有助于減少靜脈血栓的發生。

D-D是機體內高凝狀態和纖溶激活的敏感標志物。D-D水平升高不僅反映體內纖維蛋白水平較高，易于形成血栓，而且其可促進局部炎癥細胞釋放某些細胞因子，致使纖溶酶原激活物抑制劑-1增多，從而促進血栓形成，是動脈硬化的危險因素之一[14-15]。本研究中，納入的CHF患者血漿D-D水平均明顯高于正常參考值，但是研究組和對照組血漿D-D水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。出現該結果的原因可能與血栓形成的部位、面積、形成時間以及其他治療的影響有關。

動脈粥樣硬化損傷血管內皮，進而釋放凝血因子，激活血小板，是發生靜脈血栓的危險因素[10-12]。本研究觀察到對照組下肢動脈粥樣硬化的發生率為66.07%，研究組為74.19%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。CHF患者在抗凝治療的情況下發生下肢靜脈血栓是否與其下肢動脈粥樣硬化有關，還需要進一步擴大樣本量進行研究。

關于CHF患者的抗凝治療研究，由于樣本量或納入人群的差異，存在不同的結論。有研究認為，CHF患者用華法林抗凝治療比阿司匹林更有效[16]。但MASSIE等[17]的大型隨訪研究結果顯示，采用阿司匹林、氯吡格雷、華法林的抗凝治療對CHF患者的病死率、心肌梗死和腦卒中發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。HAYS等[18]的一項針對2 114例不合并房顫的CHF患者的研究結果顯示，阿司匹林和華法林治療均不能降低血栓事件的發生率。

綜上所述，本研究認為抗血小板治療與抗血小板和低分子肝素聯合抗凝治療對于CHF患者下肢靜脈血栓的發生無明顯差異。但是研究組心功能不全程度與vWF活性升高一致，提示患者體內存在廣泛的血管內皮細胞損傷，這也是下肢動脈粥樣硬化和下肢靜脈血栓發生的病理基礎。本研究的不足之處在于未考慮治療過程中其他臨床評價指標，如病死率、心肌梗死率或腦卒中率以及心功能指標的改善等，且納入患者人數有限，因此阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療與低分子肝素聯合抗凝治療的療效比較還需要更全面的研究。