姜黃改善神經退行性疾病的研究進展

馬詩經 余意 林曉亮 梁逸恒 杜志云 張婷

［1.廣州市康倫生物技術有限公司 廣州 510000；2.無限極（中國）有限公司 江門 529156；3.廣東工業(yè)大學生物醫(yī)藥學院 廣州 510006］

隨著全球老齡化趨勢加劇，導致神經退行性疾病患病率不斷升高。據研究預測，2050年中國的阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的患病人數將激增到4 250萬[1]。神經退行性疾病是由神經元以及其髓鞘缺失所引起，且隨著時間推移而惡化，導致神經系統(tǒng)的結構受損和功能障礙等。盡管神經退行性疾病的病因及發(fā)病機制尚未闡明，研究發(fā)現(xiàn)其與氧化應激、線粒體功能障礙、神經炎癥、細胞凋亡等病理生理改變有關[2]。近年來研究證實了姜黃及其活性成分對改善神經退行性疾病的效果良好[3]，本文綜述了姜黃、姜黃素、姜黃揮發(fā)油在改善神經退行性疾病的應用研究進展，為姜黃及其活性成分在神經退行性疾病的應用提供參考。

1 姜黃的概述

姜黃為姜科姜黃屬植物姜黃（Curcuma longaL.）的干燥根莖，也是我國傳統(tǒng)藥食同源植物，主產于印度、中國、日本等國家。姜黃中活性成分包括姜黃素類化合物、揮發(fā)油、多糖等[4]，現(xiàn)代藥理學證實姜黃素、姜黃揮發(fā)油具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤及抗神經退行性疾病等生物活性[5]，尤其對AD、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）等疾病有良好的治療作用。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，印度的AD患病率僅為美國的四分之一，這可能與印度國內民眾以咖喱作為日常食用調味料的飲食方式有關[6]。

2 姜黃與神經退行性疾病

2.1 姜黃素與神經退行性疾病

在細胞、動物水平研究均證實了姜黃素對AD、PD、癲癇、抑郁癥等神經退化性疾病均顯示良好治療作用，其作用機制為抗淀粉樣蛋白、抗炎、抗氧化、促進神經干細胞增殖和分化等[7]。姜黃素通過減少β位切割酶過度表達，抑制β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）聚合物的合成并減少其積聚，有利于減少中樞神經系統(tǒng)炎癥反應的發(fā)生。

Huang等[8]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過抵抗Aβ誘導的線粒體代謝障礙和氧化應激的異常改變，達到神經保護作用。Banerjee等[9]研究證實姜黃素與Cu2+和/或Zn2+形成復合物，有效抑制低聚物形成Aβ原纖維。Sun等[10]研究采用姜黃素處理野生型神經母細胞瘤（neuro-2a/wild type, N2a/WT）細胞發(fā)現(xiàn)姜黃素可降低磷酸化Tau（tubulin associated unit, Tau）蛋白和小窩蛋白-1（caveolin-1）的表達。Xu等[11]研究證實了姜黃素逆轉受損海馬神經，增加慢性應激大鼠血清素受體1A mRNA和腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的表達。Fadus等[12]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過抑制核因子（nuclear factor kappa-B, NF-κB）信號通路減少BV2細胞和膠質纖維酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein, GFAP）的活化及細胞因子的產生。姜黃素在神經干細胞的維持、增殖和分化中顯示出明確的調控作用，Li等[13]用姜黃素處理人淀粉樣前蛋白和早老蛋白-1（human amyloid precursor protein/presenilin 1, APP/PS1）轉基因小鼠，結果顯示姜黃素可顯著改善APP/PS1學習和記憶功能，其作用機制與海馬區(qū)新神經干細胞和新生神經元數量的顯著增加及凋亡神經元的數量減少有關。

PD的主要發(fā)病機制為中腦黑質多巴胺能神經元變性及選擇性大量丟失，導致其神經遞質量相對不足，殘留神經元胞漿中出現(xiàn)路易小體。吳憂等[14]研究姜黃素對PD細胞模型中多巴胺能神經元的保護作用，結果表明，姜黃素組多巴胺能神經元存活數增加，α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-SYN）蛋白及mRNA表達減少，轉錄因子EB（transcription factor EB, TFEB）以及自噬蛋白多克隆抗溶酶體相關膜蛋白2A（lysosome-associated membrane protein 2A, LAMP2A）和微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ（microtubule-associated protein 1 light chain 3-Ⅱ ,LC3-Ⅱ）表達上調，激活細胞自噬功能促進α-Syn自噬性清除，減輕1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP） 所致的多巴胺能神經元損傷。郭森等[15]分析姜黃素對PD模型大鼠損傷神經元的修復作用，結果表明姜黃素有效改善PD模型大鼠的學習記憶能力，提升大鼠腦組織神經元大小、數量，發(fā)揮神經元損傷修復作用，其功能可能與減輕腦組織炎癥反應，調控細胞凋亡蛋白表達有關。

姜黃素對抑郁癥、癲癇等疾病顯示出一定的治療作用，其逆轉皮質酮誘導大鼠抑郁樣行為的抗抑郁機制，可能與增加海馬和前額皮質BDNF表達、激活BDNF-蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）-B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma 2, Bcl-2）途徑、抑制神經元受損有關[16]。姜黃素的抗癲癇作用則與抗氧化、清除自由基、神經保護等有關，周燕利等[17]采用匹羅卡品誘導小鼠癲癇模型評價姜黃素抗癲癇功效，注射姜黃素組小鼠腦組織的caspase-3活性、凋亡神經細胞數量顯著減少，抑制Toll樣受體 4（Toll-like receptor 4, TLR4）、NF-κB 蛋白水平表達，提示姜黃素可通過調節(jié)TLR4/NF-κB信號通路來改善癲癇小鼠神經元損傷。

2.2 姜黃素制劑與神經退行性疾病

盡管姜黃素具有很高的食用安全性，但存在水溶性差、化學性質不穩(wěn)定及生物利用度低等缺陷[18]，使得姜黃素在神經退行性疾病臨床試驗的效果不明顯。在一項為期6個月的姜黃素（1～4 g/d）治療AD患者臨床試驗中，結果治療組患者的Aβ水平或精神狀態(tài)檢查（簡易精神狀態(tài)檢查評價量表）評分沒有差異[19]。另外一項為期24周的臨床研究結果顯示，與對照組相比，口服姜黃素治療組所測量的生物標志物沒有差異[20]，同時血液中姜黃素濃度極低，難以判定姜黃素對AD患者治療的有效性。

目前研究采用納米制劑、固體分散、膠束、脂質體及化合物修飾改性等技術提高姜黃素的水溶性及生物利用率[21]，并通過實驗證實改性后姜黃素對神經退行性疾病治療效果明顯優(yōu)于姜黃素原料（表1）。Song等[22]采用透析法將姜黃素包載于聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物中，獲得平均粒徑為26.29 nm的姜黃素膠束，包封率和載藥量分別為（70±0.34）%和（6.4±0.02）%，與姜黃素原料相比，姜黃素膠束的腦內血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve, AUC）提高14.31倍，藥物的峰值濃度（maximum plasma concentration,Cmax）增大2倍，表明它可有效促進姜黃素跨越血腦屏障入腦。Lazar等[23]采用薄膜水化技術制備了姜黃素納米脂質體，通過剛果紅染色實驗發(fā)現(xiàn)分布到老年斑塊中的Aβ區(qū)域中的姜黃素納米脂質體達70%，證實它可有效穿越血腦屏障進入腦組織。Kakkar等[24]采用復乳法制備了姜黃素固體脂質納米粒。靜脈注射給藥后，姜黃素原料相比，姜黃素固體脂質納米粒保留傳輸延遲值降低35.15%，最初傳輸延遲值提高1.35倍，出現(xiàn)在目標象限的游泳時間提高2.66倍，脂質過氧化水平值降低49.91%，還原性谷胱甘肽（glutathione, GSH）水平及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活力值分別提高了14.72、2.18倍，提示姜黃素固體脂質納米粒對腦缺血-再灌注損傷的治療效果顯著增強。因此，將姜黃素與生物相容性好、可降解的載體制成納米制劑，提高姜黃素在體內的濃度，進一步提升姜黃素對神經退行性疾病的功效。

表1 姜黃素納米制劑在神經退行性疾病治療作用

2.3 姜黃揮發(fā)油與神經退行性疾病

姜黃揮發(fā)油主要存在于姜黃的塊莖中，具有類似姜黃的特殊香味，含有芳姜黃酮、α-姜黃酮、β-姜黃酮、α-姜黃烯等約120種萜烯類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗纖維化及抗突變等藥理作用[31]。姜黃揮發(fā)油對神經退行性疾病的治療作用也得到證實，Rathore等[32]研究發(fā)現(xiàn)姜黃揮發(fā)油可通過抑制腦缺血模型動物中腦組織caspase-3介導的凋亡信號通路，減少神經元死亡與梗死面積，有利于改善腦損傷。Dohare等[33]通過腦栓塞大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)姜黃揮發(fā)油有效抑制腦組織中誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）、一氧化氮（NO）和細胞色素C的表達，以及抑制凋亡相關蛋白Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein, Bax）/Bcl-2的表達，減少氮化應激和細胞凋亡。Sun等[34]實驗證實姜黃揮發(fā)油中芳姜黃酮對脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和Aβ誘導的小膠質細胞神經炎癥均有明顯的抑制作用。Chen等[35]采用LPS注射誘導小鼠記憶損傷模型證實芳姜黃酮有效抑制小膠質細胞的活化水平，降低腦組織中腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor alpha, TNF-α）和白介素 -1β（interleukin-1β, IL-1β）的含量，緩解LPS所致的神經炎癥反應改善小鼠的記憶和認知功能，為姜黃揮發(fā)油在神經系統(tǒng)保護方面研究提供依據。薛月萃等[36]在體外實驗研究發(fā)現(xiàn)1.25～60 mg/L姜黃揮發(fā)油有效抑制神經母細胞瘤SHSY5Y細胞活性，在160 mg/L濃度時，姜黃揮發(fā)油與順鉑具有等效抑制神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞的侵襲力。

3 總結

至今為止，神經退行性疾病的病理機制尚未闡明，并且多種發(fā)病機制相互影響，臨床治療多采取保守治療，尚無確切有效的藥物及診療方法，盡管現(xiàn)有西醫(yī)及藥物治療在一定程度上緩解神經退行性疾病惡化，減輕癥狀，但同時也存在藥物副作用。在我國龐大的中草藥資源庫中，研究發(fā)現(xiàn)了很多藥食同源中草藥具有良好的緩解神經退行性疾病作用，應用得當，可通過食療方式防治神經退行性疾病。

綜上所述，姜黃中姜黃素、姜黃揮發(fā)油通過抗淀粉樣蛋白、抗炎、抗氧化、促進神經干細胞增殖和分化等作用，有效治療AD、PD、抑郁癥、癲癇等神經退行性疾病。然而姜黃素生物利用度低等問題，仍然阻礙著姜黃素開發(fā)成防治神經退行性疾病的藥物及功能食品，并且姜黃揮發(fā)油口感辛辣，不能直接食用。通過結構修飾或制劑技術解決姜黃素及姜黃揮發(fā)油問題，將有利于二者進一步在神經退行性疾病的應用。此外，姜黃素及其制劑的藥效與給藥途徑有密切關系，因此選擇合適的姜黃素、姜黃揮發(fā)油制劑劑型與給藥途徑，促使姜黃素及姜黃揮發(fā)油進入神經退行性疾病的發(fā)病位點也至關重要，須要在動物水平及臨床上進行更多的研究。