斑禿的治療進展

吳雪菁子，謝 君

（武漢大學中南醫院皮膚科，湖北 武漢，430000）

斑禿是一自身免疫性疾病，是由T細胞介導的一種非瘢痕性脫發，在皮膚科門診病人中并不少見，可見于各個年齡段的人。斑禿的發病率有升高的趨勢，近幾年有一項對85個醫院的回顧性研究發現斑禿的發生率在0.57%-3.8%之間[1]。斑禿常無自覺癥狀，多表現為單個或數個邊界清楚的圓形、橢圓形或不規則形脫發區，局部頭皮正常、光滑。對很多患者來說，脫發不僅僅是脫發，影響到的除了外在的容貌、美觀，更多的還有心理上的，可能會導致焦慮、抑郁，嚴重時甚至還會產生自殺傾向[2]。斑禿的病因尚不完全清楚，目前認為它是一種與遺傳相關的、受環境因素刺激的自身免疫性疾病。針對斑禿的治療方法也很多，但目前尚無有效的治療方法。本文就斑禿的治療進展作綜述。

1 系統性用藥

斑禿的傳統系統性用藥包括糖皮質激素、環孢素、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，但傳統的藥物存在有效率低、復發率高、不良反應高的種種問題。其他的系統性用藥有生物制劑、他汀類藥物、抗組胺藥、抗抑郁藥、異丙肌苷、甘草酸苷等[3]。

1.1 生物制劑

1.1.1 酪氨酸激酶抑制劑/JAK 激酶抑制劑（Janus kinase iⅠllⅠibitors,JAK inlⅠibitors）

JAK激酶抑制劑主要是對JAK-STAT通路起作用，包括有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四種，在造血細胞中表達[4]。JAK-STAT通路在先天免疫和獲得性免疫中起著重要作用，缺乏可導致免疫相關疾病和血液疾病的發生，故已被用作多種疾病的治療如類風濕性關節炎和銀屑病性關節炎[5]。JAK蛋白激酶通路是干擾素γ（Ⅰnterferon γ，ⅠFN‐γ）和γc細胞因子受體的下游效應器，JAK-STAT的抑制干擾了斑禿中濾泡細胞和細胞毒性CD8+NKG2D+T細胞之間的正反饋回路[6]。Almutairi等[7]在一項有75名患者的研究中將患者隨機分為了兩組，第一組38例口服魯索替尼20mg 每日兩次，第二組37例口服托法替尼5mg 每日兩次，一共進行了6個月的治療，發現魯索替尼組有26例（68.42%）達到了極好-完全緩解水平，托法替尼組有24例（64.86%）達到了極好-完全緩解水平，治療6個月后結束后兩組的毛發再生效果無明顯統計學差異，并且兩組患者均未出現嚴重的不良反應。然而JAK激酶抑制劑在停藥后似乎也無法避免復發的產生，Gordon[8]首次報道了兩位患者在停藥后發生了嚴重的脫發，最終脫發嚴重度（Severity of Alopecia Tool，SALT）評分都＞90%。

1.1.2 度普利尤單抗

度普利尤單抗是一種白介素4（Ⅰnterleukin 4，IL-4）/IL-13受體α鏈的全人源單克隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13的生物學作用，已被批準用于治療特應性皮炎。有報道稱特應性皮炎患者發生斑禿的風險也會提高[9]。度普利尤單抗在斑禿治療中的作用可能與抑制Th2通路激活有關[10]。Magdaleno[11]曾報道過一例49歲嚴重特應性皮炎的男性患者使用度普利尤單抗首劑量600mg 后每兩周300mg治療3個月后斑禿癥狀得到了完全緩解。但也有文獻報道特應性皮炎患者使用度普利尤單抗后出現了斑禿。Mitchell等人報道過一例29歲嚴重特應性皮炎患者在接受度普利尤單抗治療首劑量600mg 后每兩周300mg治療5周后皮疹得到明顯改善但出現了斑禿的癥狀，后來又予以曲安奈德局部注射每4周5mg/ml，斑禿才逐漸得到改善[12]。另外有一位學者Garcia[13]也報道過一例年齡相近的重度特應性皮炎患者在接受度普利尤單抗治療后的第6周出現斑禿。然而因為樣本量太少，無法保證度普利尤單抗治療與斑禿出現的絕對因果關系，但在有更多樣本量、更確切的理論支持前我們也不能忽略它可能會引起斑禿這一點。

1.1.3 阿巴西普

阿巴西普是一種T 細胞共刺激的選擇性調節劑，由細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和部分免疫球蛋白G1組成，目前已被批準用于類風濕性關節炎和幼年特發性關節炎的治療。阿巴西普可以減少T細胞增殖和和炎癥因子，如ⅠFN‐γ。一項II期臨床試驗評估了阿巴西普對15例中到重度斑禿患者的療效，并觀察了注射部位和上呼吸道感染的不良反應，結果還未揭曉[14]。也許在未來，阿巴西普能為斑禿患者帶來希望。

1.1.4 烏司奴單抗

烏司奴單抗是一種IL-12/IL-23p40單克隆抗體，目前被認為是銀屑病和克羅恩病的有效治療手段。而學者研究發現了斑禿的發病存在包括IL-12/IL-23p40在內等多種細胞因子激活，這一發現促使學者探索細胞因子靶向治療方法[15]。Aleisa[16]報道了三例斑禿兒童使用烏司奴單抗，第一例是第0個月、第3個月、第6個月90mg皮下注射一次，第二例和第三例是90mg皮下注射一次，三例均顯示有治療后頭發再生。

1.2 他汀類藥物

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有好的降脂療效和降低心血管疾病風險的作用，它也具有強大的抗炎和免疫調節作用。他汀類藥物通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而抑制了各種異戊二烯類物質合成，這些異戊二烯類物質可通過細胞內第二信使系統作用于炎癥信號通路[17]。他汀類藥物可以通過多效抗炎特性、抑制核因子κB（NKκB）、JAK-STAT通路、活性氧生成、和激活Wnt/β‐catenin信號通路來改善斑禿[18]。在一項研究中，29例患者中有73.7%的人頭發生長超過20%，并且沒有明顯的不良反應[19]。但在另一項20例斑禿患者的研究中，有82%的患者沒有頭發再生，12%的患者在1個月內出現了短暫的頭發再生隨后全部脫落[20]。

1.3 抗組胺藥

抗組胺藥可有效緩解組胺引起的皮膚瘙癢、紅斑、風團等不適癥狀，是蕁麻疹等皮膚病的一線用藥。它除了抗組胺的作用，還有能增強接觸免疫療法的作用。Shigeki等人在一項121例斑禿患者的研究中發現聯合使用非索非那定和二苯基環丙烯酮（Diphenylcyclopropenone，DPCP）比單用DPCP生發效果更好，提示非索非那定可以在斑禿的接觸免疫療法中起到一定的作用[21]。

2.局部用藥

斑禿的傳統局部用藥有局部注射或外用糖皮質激素、米諾地爾、地蒽酚、局部免疫療法，此外，近幾年富血小板血漿局部注射、JAK激酶抑制外用制劑、前列腺素類似物也被應用于斑禿。

2.1 富血小板血漿療法

富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）由于血小板α顆粒脫顆粒會導致很多細胞因子的釋放，如血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子、上皮性生長因子、胰島素樣生長因子、轉化生長因子（Transforming growth factors，TGF）和血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）。這些生長因子可以通過刺激成纖維細胞、新膠原生成、新血管生成和聚集干細胞從而促進傷口愈合[22]。血小板α顆粒的含量可以刺激毛囊隆起區干細胞和真皮乳頭間充質干細胞之間的繁殖和信號轉導，最后可以刺激新毛囊的發育，并激活頭發生長的增殖生長期[23]。Roohaninasab等人[24]報道的一篇Meta分析顯示，在PRP治療斑禿患者中，最高療效為76%，最低療效是31.7%，主要的副作用為注射時引起的疼痛，可在治療完后消失。Trink[25]等人進行過一項雙盲、對照試驗，將45例斑禿患者隨機分配進行PRP注射、曲安奈德注射或安慰劑注射半頭治療，試驗結果發現與曲安奈德組和安慰劑組相比，PRP組在12個月時獲得完全緩解的患者顯著較多，復發的患者也更少。Singh[26]等人的臨床試驗顯示20位患者有19位患者接受PRP治療后都出現了滿意了效果，僅有1例復發且效果不佳。

另一項有90例斑禿患者的對照臨床試驗中將患者隨機分為了三組，分別為PRP注射組、5%米諾地爾外涂組和安慰劑組，PRP組每個月注射一次，5%米諾地爾外涂組和安慰劑組均是每天涂擦兩次，并進行了皮膚鏡的檢測，試驗發現PRP組治療效果要優于5%米諾地爾外涂組，并且與%米諾地爾外涂組相比，PRP組出現更早及更好出現治療效果，且可以更好地減少頭皮短絨毛和黃點征[27]。

2.2 JAK 激酶抑制劑

前文介紹過系統性使用JAK激酶抑制劑，它也有局部制劑。Bokhari進行過一項為期28周的雙盲、對照試驗，一共有16例患者，每例患者均提供2%托法替尼軟膏、1%魯索替尼軟膏、0.05%丙酸氯倍他索軟膏和安慰劑軟膏各一支，結果發現有11例使用JAK激酶抑制劑軟膏的患者局部毛發再生，有10例使用激素類軟膏的患者局部毛發再生，JAK激酶抑制劑軟膏也許是一種潛在的可替代0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療斑禿的藥物[28]。

2.3 前列腺素類似物

除了紅細胞外，幾乎身體的每一個組織和器官都會產生前列腺素，它參與很多生理和病理過程，同時也參與了皮膚炎癥過程，并作為免疫反應的潛在物質。EI[29]等人將100例斑禿患者分為了5組，分別予以0.1%拉坦前列腺素、5%米諾地爾、0.1%戊酸氯倍他索、0.1%拉坦前列腺素聯合0.1%戊酸氯倍他索、安慰劑，結果顯示拉坦前列腺素、米諾地爾、戊酸氯倍他索在治療斑禿都是有效的，且拉坦前列腺素增加了外用戊酸氯倍他索治療斑禿的效果。

3 物理治療

斑禿的物理治療方法有激光、滾針、冷凍等等。其中激光療法有點陣激光、308準分子激光、低能量激光等，在臨床上運用較多，有著安全性高、有效率高、操作方便等優勢。

3.1 點陣激光

點陣激光分為剝脫性點陣激光和非剝脫性點陣激光，前者有10 600 nmCO2點陣激光、2940nmEr：YAG點陣激光等，后者有1540nm、1550nm、1565nm餌玻璃激光等。在小鼠模型中，Er：YAG激光可以導致毛發生長，主要是通過上調β‐catenin和Wnt 10b通路促進了毛發的生長，導致毛發從休止期過渡到生長期[30]。根據既往的研究，點陣激光可以在頭皮上形成微損傷區，這些微損傷區會使真皮和皮下組織啟動修復過程、誘導細胞因子表達、促進微血管生成、改善微環境，同時也相當于開放了通道，使后續藥物更好地吸收[31]。Tanakol等人對25例斑禿患者進行了2940Er：YAG激光3次治療 每次間隔4-6周，結果發現62.5%的斑禿患者的SALT評分至少有50%的改善，2940nmEr：YAG點陣激光也許是一個治療斑禿很好的選擇[32]。有一項35例斑禿患者的研究，研究者將患者分為兩組，研究組予以每周一次連續6次1540nm激光治療，對照組予以局部米諾地爾溶液治療，研究組的毛發生長率為30%，對照組為6.45%，研究組的反應率為60%，對照組的是16%，1540nm激光對于斑禿有治療效果[33]。

3.2 308 準分子激光

308準分子激光是一種由稀有氣體和鹵化物組成的UVB輻射光治療模式。308準分子激光可以誘導T細胞凋亡，并通過前列腺素E2、血小板活化因子、IL-4和IL-10等水溶性介質作用于T細胞介導的自身免疫反應[34]。在斑禿的小鼠模型中，Moon[35]等人對308準分子激光的照射后的小鼠毛發進行了組織病理評估，發現經308準分子激光照射后濾泡周圍CD4+和CD8+T細胞浸潤減少。Anqi Li[36]進行了一項有38例斑禿患者的單盲、自我對照試驗，將每例患者的病變區域分為對照組和治療組兩側，兩側均涂擦米諾地爾溶液，但只有治療組予以308準分子激光照射，發現治療組的毛發數量和直徑較對照組顯著增加，且差異具有統計學意義。

3.3 低能量激光

低能量激光是紅外或近紅外光，波長630nm-1000nm，它的發現來自使用強脈沖激光作脫毛治療時發現脫毛部位的周圍長出的新的毛發，它在雄激素性脫發中應用很多。Waiz[37]等人入組了16例斑禿患者，予以904nm紅外二極管激光治療，在患者的多個皮損中選取一個不進行激光照射并將其設為對照組，試驗結束時34塊治療組皮損總有32塊顯示毛發再生，對照皮損無毛發長出，治療過程中無明顯不良反應。雖然該試驗對照組皮損只有7塊，但仍表明脈沖低能量激光可以使毛發再生。Wikramanayake[38]等人用波長655nm的HairMax激光梳對斑禿模型小鼠進行了一項研究，他們將12只小鼠隨機分為兩組，第一組使用激光梳每天20秒 每周3次，第二組不予以激光照射。6周后發現第一組小鼠均有毛發長出而第二組無毛發再生，同時他們也進行了組織病理分析，發現經過激光照射的小鼠的毛囊數目有所增加。

4 小 結

斑禿的治療手段雖然很多，但易復發、特效藥少，給治療上帶來了困難。近幾年熱門的生物制劑對于斑禿的治療效果參差，可能需要更大的樣本量及有力的證據來明確生物制劑治療斑禿的效果，并且生物制劑價格較為昂貴，從患者角度來看也會加重經濟負擔。根據已有的資料，PRP局部注射在斑禿的治療中是有效果的。激光治療斑禿已有相當多的理論和臨床經驗支持，是微創、有效的治療手段。不過斑禿作為一個免疫性疾病，病因復雜、復發率高，醫生在評估治療時可以考慮綜合療法來達到滿意的治療效果。