Journal of Hepatology|肝細胞癌中的抗程序性死亡受體1耐藥性的潛在分子機理

目前，迫切需要探索免疫檢查點阻斷治療的耐受機制，并確定一種聯合治療策略以提高其在HCC治療中的有效性。作為免疫豁免器官，肝臟含有大量巨噬細胞，包括常駐細胞(例如Kupffer細胞)和募集的巨噬細胞。浸潤腫瘤組織的巨噬細胞也稱為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，在功能和表型上與交替激活的(M2樣)巨噬細胞相似，在腫瘤進展、免疫逃逸和ICB治療抵抗中起重要作用。既往有研究揭示了TAM對ICB治療效果的有益影響，逆轉M2表型、阻斷 TAM 募集和消除TAM浸潤有望成為提高ICB治療 HCC 的有效策略。

來自復旦大學的樊嘉教授團隊研究發現，鋅指蛋白64(ZFP64)在抗程序性死亡受體1(PD1)耐藥HCC患者的腫瘤組織中經常上調。升高的ZFP64通過將巨噬細胞極化轉變為替代激活表型(M2)并促進抑制性腫瘤微環境來驅動抗PD1抗性。從機制上講，蛋白激酶Cα(PKCα)在Ser226位點直接磷酸化ZFP64，導致其核轉位和巨噬細胞集落刺激因子(CSF1)的轉錄激活。HCC衍生的CSF1將巨噬細胞轉化為M2表型，以驅動免疫逃逸和抗PD1耐受。值得注意的是，蛋白激酶抑制劑G?6976和多激酶抑制劑lenvatinib通過阻斷PKCα/ZFP64/CSF1軸來重置腫瘤微環境并恢復對抗PD1的敏感性。

綜上所述，本研究提出PKCα/ZFP64/CSF1軸對于觸發免疫逃避和抗PD1耐受至關重要，并使用G?6976或lenvatinib抑制該軸克服了HCC中的抗PD1耐藥性。本研究發現一種新的與腫瘤抗PD1耐受性相關的機制，為監測抗PD1療效提供了預測指標，并提供了一種潛在的抗HCC聯合策略。

摘譯自WEI CY,ZHU MX,ZHANG PF,et al.PKCα/ZFP64/CSF1 axis resets the tumor microenvironment and fuels anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2022.