肝前性非肝硬化性門靜脈高壓癥的診療進展

楊佳琪， 尚玉龍， 韓 英

空軍軍醫大學第一附屬醫院 消化內科， 西安 710032

非肝硬化性門靜脈高壓是一組臨床特征相似的疾病，指在不存在肝硬化的情況下，門靜脈與下腔靜脈壓力梯度>5 mmHg，從而出現門靜脈高壓的表現。根據門靜脈高壓產生原因，可將非肝硬化性門靜脈高壓分為肝前性、肝性和肝后性。其中，導致肝前性門靜脈高壓的疾病主要包括肝外門靜脈阻塞、門靜脈血栓、脾靜脈血栓、內臟血管動靜脈瘺和巨脾等。本文將主要從病因、臨床表現、診斷和治療等方面系統梳理肝前性非肝硬化性門靜脈高壓的主要進展。

1 肝外門靜脈阻塞

1.1 定義 肝外門靜脈阻塞(extrahepatic portal venous obstruction，EHPVO)是指非肝硬化、非腫瘤性的肝外門靜脈血管阻塞，伴或不伴脾靜脈、腸系膜上靜脈受累，以門靜脈側支形成(Petren和Saint靜脈叢)和門靜脈海綿樣變性為主要特征[1]。Baveno Ⅵ共識[2]中排除了臨床表現相似的其他肝病，如特發性門靜脈高壓、急性門靜脈血栓、孤立的脾靜脈和腸系膜上靜脈血栓等。EHPVO多見于兒童和青少年，是引起兒童和青少年門靜脈高壓癥、消化道出血的最常見病因[3]。

1.2 病因 兒童和成人患病的病因并不相同。成人病因主要包括JAK2突變、骨髓增生性疾病和血液高凝狀態等。約36%的EHPVO患者可檢測到JAK2突變[4]。一項Meta分析[5]顯示，成人EHPVO中有骨髓增殖性疾病和JAK2突變的分別占31.5%和27.7%。在28%～62%的成人EHPVO患者中可觀察到血液高凝狀態，但實際上大多數患者的凝血功能均未得到詳細的檢查評估[6]。在兒童患者中，先天性異常和圍產期創傷是發生EHPVO的主要原因。約30%的EHPVO患兒有先天性異常，以心血管和尿路結構異常最為常見，特納綜合征、唇腭裂、外耳畸形等也曾有相關報道[7]。新生兒圍產期患臍炎、壞死性腸炎或新生兒敗血癥后也易發生EHPVO[8]。長時間或創傷性插管和膿毒血癥也是發生EHPVO的危險因素[9]。除上所述，仍有13%～28%的成人和26%～62%的兒童EHPVO患者未明確病因[10]。

1.3 病理生理 EHPVO被認為是肝血管疾病，全身凝血異常是EHPVO發病的始動因素。在EHPVO的病因作用下，門靜脈血栓逐漸形成，血流中斷6～20 d后，門靜脈周圍和內部形成多條曲折的側支靜脈，被稱為海綿狀血管瘤。這些側支終止于肝內門靜脈分支，以部分代償肝門靜脈血流量，門靜脈壓力逐漸升高，側支循環開放。

1.4 臨床表現 EHVPO患者發病時間依據其病因不同，呈明顯雙峰樣表現。由新生兒敗血癥、臍炎等圍產期事件導致的EHPVO通常在患兒3歲左右發??；繼發于腹腔感染或不明原因者常在8歲以后出現明顯癥狀。靜脈曲張破裂出血和脾腫大是最常見的臨床癥狀。兒童EHPVO患者首次出血的平均年齡為3.8～5.2歲[3]。相較于發達國家，發展中國家兒童診斷年齡較晚，就診前平均有1.8～3.1次出血發生[11]。成人EHPVO患者中，靜脈曲張出血的發生率為32%[12]，其中食管靜脈曲張出血占84%，胃底靜脈曲張出血占7%，由于患者肝功能基本正常，因此對出血事件耐受性較好，不會出現肝功能失代償情況。脾腫大是EHVPO典型表現，隨著兒童年齡的增長，發生率逐漸升高，但與出血和疾病嚴重程度無關。約有4%的兒童和21%的成人可出現一過性腹水[13]，使用小劑量利尿劑即可較好控制，部分患者晚期可能因肝功能惡化出現頑固性腹水。

與肝硬化患者相比，EHVPO患者食管、胃和直腸靜脈曲張發生率更高，其中以食管靜脈曲張最常見[14]，發生率為85%～94%[15]。此外，有75%的EHVPO患者存在門靜脈高壓性結腸病，其中主要是全結腸病變和左側結腸病變，單獨的右側結腸病變僅占5%[16]。

EHPVO患兒中約有30%～50%存在消瘦和生長發育遲緩[17]，生長發育遲緩的嚴重程度與門靜脈高壓的持續時間有關[18]。EHPVO導致生長發育遲緩的可能原因包括：肝臟分泌胰島素樣生長因子減少，門靜脈高壓性腸病引起的吸收不良，脾腫大引起的早飽感等。生長發育遲緩嚴重影響患者生活質量，臨床及早干預，加強營養支持健康教育，對改善患者預后，提高生活質量具有重要意義[19]。

1.5 并發癥

1.5.1 門靜脈膽管病 新生的門靜脈側支或者肝門部增生的結締組織長期壓迫膽總管壁引起膽管缺血，從而導致門靜脈膽管病。EHPVO患者門靜脈膽管病發生率較高(80%～100%)，但大多數患者無明顯癥狀?；颊咦竽懝苁芾圯^多，且受累程度較重?；颊叱Ｒ娕R床表現為黃疸、膽絞痛、腹痛和復發性膽管炎。隨著年齡的增長、病程延長和肝功能惡化，門靜脈膽管病發病率逐漸升高[20-21]。

1.5.2 輕微型肝性腦病 70%的EHPVO患者可發生輕微型肝性腦病，其中32%的患者未曾接受過分流手術[22]。輕微型肝性腦病發生機制可能與肝臟長期血流減少導致的肝實質消退、血氨和促炎細胞因子水平(TNFα、IL-6)升高有關[23]。

1.6 輔助檢查 多普勒超聲可清楚顯示肝門靜脈海綿狀血管瘤，是診斷EHPVO的首選方法，其敏感度和特異度均在95%以上。CT和磁共振胰膽管造影可顯示出更多病變細節，適用于診斷不清或者擬行分流手術的患者[24]。脾硬度在評估患者疾病嚴重程度和預后方面也具有一定價值，脾硬度>42.8 kPa提示靜脈曲張出血的敏感度和特異度分別為88%和94%[25]。

1.7 診斷 EHPVO患者具有明顯的門靜脈海綿樣改變特征，根據Baveno Ⅵ共識[2]，在沒有肝硬化或慢性肝病特征的情況下，在超聲多普勒上顯示門靜脈海綿狀腫瘤即可診斷EHPVO。EHPVO的診斷一般不需要肝活檢，僅當肝功能或者肝臟結構異常時，需行肝活檢以排除其他疾病。

1.8 治療 早期抗凝治療對于EHPVO患者十分重要。對于早期EHPVO患者，應盡快啟動抗凝治療，抗凝治療時間至少維持6個月，若血液高凝狀態持續存在，則推薦長期抗凝治療。Baveno Ⅵ共識[2]建議，適用于肝硬化門靜脈高壓癥的血管收縮劑藥物和內鏡下治療同樣適用于EHPVO并發靜脈曲張出血的患者。但在兒童中，使用β-受體阻滯劑可能導致血流動力學不穩定和氣道高反應性，目前仍然缺乏關于其安全性和有效性的充分證據，因此并不推薦使用。

隨著技術水平的提高，手術正逐漸成為EHPVO患者一線治療選擇。Meso-Rex分流術可將腸系膜上靜脈分流至門靜脈左支，是EHPVO手術的首選分流術式。這種分流以最接近生理的方式恢復肝門靜脈血流，能夠有效延緩肝功能惡化進程，改善患者預后，提高生活質量[26]。

EHPVO曾被認為是經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)的禁忌證。目前認為根據患者情況選擇TIPS是可行的，但其有效性仍有爭議。有研究[27]對39例EHPVO患者行TIPS，6個月后TIPS支架暢通率和患者狀況改善率分別為85%和87%；主要的并發癥包括支架血栓形成和支架再狹窄，其發生率均在30%左右。該研究顯示了TIPS在EHPVO患者中具有良好的有效性和安全性，但囿于樣本量和缺乏隨機對照，該研究的循證證據等級有限，未來還需要多中心大樣本的隨機對照試驗來進一步探索。

1.9 預后 患有EHPVO的兒童和成人預后通常較好，長期生存率在95%以上，與靜脈曲張出血和腸梗死相關的病死率低至5%[12]。然而， 兒童和青少年EHPVO患者的生活質量遠低于健康人群，生長障礙、脾腫大、門靜脈膽病等是影響生活質量的主要因素[28]。如何在臨床實踐中對患者進行及時干預，減少并發癥發生，提高患者生活質量，是臨床醫師們和研究人員應該關注和思考的方向。

2 門靜脈血栓、脾靜脈血栓

急性門靜脈血栓和孤立的脾靜脈血栓并不會導致門靜脈海綿狀血管瘤的形成，臨床表現與EHPVO有一定區別，因此并不屬于EHPVO的范疇，但也是引起肝前性非肝硬化性門靜脈高壓的重要原因。

2.1 病因 急性門靜脈血栓和EHPVO(慢性門靜脈栓塞)屬同一疾病的兩種狀態，因此病因基本一致。骨髓增生性疾病和JAK2基因突變引起的凝血系統異常是導致患者門靜脈和脾靜脈血栓的主要原因[29]。骨髓增生性疾病患者血栓形成的機制是一個復雜的、多因素的過程，涉及到血小板、紅細胞、白細胞和內皮細胞的數量和質量的改變。此外，JAK2也參與靜脈血栓的形成，JAK2突變可能通過P-選擇素的過度表達導致血小板聚集和纖維蛋白沉積而促進血栓形成[30]。其他引起門靜脈、脾靜脈血栓的危險因素還包括：服用激素、腹部手術史(如脾切除、減肥手術等)、炎癥性腸道疾病和妊娠等[31-32]。

2.2 臨床表現 腹痛和發熱是急性門靜脈血栓患者的主要臨床表現，若未被及時發現和治療，門靜脈血栓將逐漸延伸至腸系膜近端靜脈，從而引起腸缺血和梗死。腸缺血的發展與患者病死率有關[33]。孤立性脾靜脈血栓在臨床少見，其主要癥狀是腹痛，其次是胃腸道出血和惡心。然而，約17%的患者無任何癥狀[34]，對于這類患者行血凝狀態評估和血液系統疾病相關檢查，有助于正確診斷。門靜脈和脾靜脈血栓也可能出現食管靜脈曲張出血，但發生率較低。

2.3 輔助檢查 多普勒超聲是診斷門靜脈血栓的首選檢查，有助于發現無臨床癥狀患者，其敏感度為89%～93%，特異度為92%～99%[35]。急性門靜脈血栓表現為輕度擴張的靜脈腔內的低回聲或等回聲改變。由于脾門附近存在脾靜脈側支，因此超聲對脾靜脈血栓的敏感度較低。CT/MRI能夠準確評估血栓進展狀態，可用于超聲診斷不清的患者，也可用于疑似門靜脈血栓的患者。

2.4 治療 對于門靜脈、脾靜脈血栓患者，治療的首要目標是防止血栓進展，實現門靜脈再通?？鼓侵委煹幕A，如無絕對禁忌證應盡早開始抗凝治療。在急性情況下，通常首選低分子肝素或者普通肝素，之后再改用華法林抗凝。一項回顧性研究[36]表明，門靜脈、脾靜脈血栓抗凝治療有效率為40%～45%。

及早開始抗凝治療有助于血管再通，而未經治療的患者血管一般不會自發性再通。查體有腹水可能是腸缺血和梗死的征象，提示預后不良[37]。在一項臨床研究[38]中，僅有2%的患者在開始抗凝6～12 d后發生腸梗死，并發現血栓延伸至較小的腸系膜血管是一個有效的預后指標。如果經藥物治療后血栓仍有進展，或出現腸梗死癥狀，則需要血管內溶栓或手術治療。

門靜脈血栓和脾靜脈血栓的患者通常預后較好，影響其預后的因素主要包括血栓發生的部位、誘發的病因和患者一般狀況[39]。

3 小結與展望

EHPVO、門靜脈血栓和脾靜脈血栓是引起肝前性非肝硬化性門靜脈高壓的主要疾病，主要臨床表現為門靜脈高壓，如脾腫大、靜脈曲張、腹水等，但又有許多不同之處。EHPVO多見于兒童和青少年，對EHPVO患者應做好靜脈曲張出血的評估和預防。門靜脈、脾靜脈血栓的治療強調及早抗凝治療，促進血管再通，預防血栓進展和腸梗死。

非肝硬化性門靜脈高壓的研究進展受困于以下3個方面。首先，非肝硬化性門靜脈高壓疾病的分類和命名仍未得到統一，該組疾病具有相似臨床特征，因此對其命名和分類仍然存在爭議，這限制了對疾病進行明確診斷和規范治療。其次，疾病相關病因和發病機制仍不清楚，如何對高危人群早期篩查仍然是研究重點。此外，非肝硬化性門靜脈高壓的治療方式有限，目前仍主要參照肝硬化門靜脈高壓的相關指南，循證醫學證據缺乏。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊佳琪負責收集資料并撰寫文章；尚玉龍負責文稿修訂；韓英負責選題，并最終審閱定稿。