血管緊張素轉化酶2在慢性腎臟病中的研究進展

方鴿 魯科達

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的防治已成為世界各國所面臨的重要公共衛生問題，據流行病學調查數據顯示，全球范圍內一般人群CKD的患病率達14.3%［1］，我國CKD患病率達10.8%［2］。腎素-血管緊張素系統（renin angiotensin system，RAS）通過維持血壓穩態和電解質平衡在心血管疾病和腎臟疾病中起重要作用，其過度激活與CKD進展有關。血管緊張素轉化酶-血管緊張素Ⅱ-血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin converting enzyme-angiotensinⅡ-angiotensinⅡ type 1 receptor，ACE-AngⅡ-AT1R）軸是目前公認的RAS經典軸。近年來，RAS新成員血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）被發現具有腎臟保護機制，主要通過血管緊張素轉化酶2-血管緊張素（1-7）-Mas受體（angiotensin converting enzyme 2-angiotensin（1-7）-MAS receptor，ACE2-Ang（1-7）-MAS）軸發揮拮抗經典軸的作用［3］，新軸的發現豐富RAS的內涵。隨著對ACE2的不斷認識，其可能成為防治CKD的重要靶點，本文對近年來ACE2在CKD中尤其是糖尿病腎病和IgA腎病的研究進展進行綜述。

1 ACE2的結構和功能

ACE2是首個人類ACE同源物，是定位于X染色體上的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量約120kDa。與ACE類似，ACE2有兩個結構域，包括氨基端催化結構域和羧基端結構域，氨基端催化結構域中有一個活性位點即鋅金屬肽酶結構域，與ACE金屬蛋白酶催化區域約有42%的氨基酸序列相同［4］，其活性受金屬蛋白酶結構域蛋白（ADAM）17調節［5］。羧基端結構域與一種非催化蛋白collectrin有48%的序列同源性，該蛋白有益于腎臟氨基酸吸收、胰腺β細胞增殖和胰島素分泌［6］。ACE2具有高度組織特異性，主要存在于人體心臟、腎臟和睪丸中，在大腦、肺和腸組織中也被發現［7］。ACE2能水解多種底物，尤其對 AngⅡ有高度親和力，ACE2對AngⅡ的催化效率是AngⅠ的400倍［8］。ACE2直接將AngⅡ水解成Ang（1-7）或將AngⅠ水解成血管緊張素（1-9）（Ang（1-9）），Ang（1-9）在ACE或中性內肽酶（NEP）作用下生成Ang（1-7）。除了依賴ACE2的途徑外，AngⅠ還可以通過脯氨酸內肽酶直接產生Ang（1-7）［6］，但Ang（1-7）主要是通過ACE2對AngⅡ的作用產生的。

Ang（1-7）是由天冬氨酸、精氨酸、纈氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、組氨酸和脯氨酸組成的七肽［9］。Ang（1-7）拮抗RAS主要效應肽AngⅡ，發揮血管舒張、抑制細胞生長、抗血栓形成、抗炎和抗纖維化作用，與Mas受體激活有關［10］。Mas受體是一種七個跨膜結構域的G蛋白耦聯受體，對Ang（1-7）具有較高的親和力［11］。Ang（1-7）與Mas受體結合可能涉及磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/轉錄因子FoxO1（PI3K/AKT/FOXO1）信號通路激活［12］。ACE2-Ang（1-7）-Mas軸似乎代表RAS的內源性反調節途徑，核心成員ACE2可能作為某些慢性疾病的治療靶點。

2 ACE2在CKD中的研究

RAS對于調控人類腎臟有關鍵作用，AngⅡ是CKD進展的主要因素。ACE2在腎小管上皮細胞、內皮細胞、系膜細胞血管平滑肌細胞中高度表達［13］，促進Ang（1-7）生成，減輕AngⅡ導致的腎臟損傷。多種腎病模型表明ACE2的減少與腎小球和腎小管損傷及纖維化有關［14-15］，因此增加ACE2可能是減輕腎臟病進展的有效策略。

2.1 ACE2與糖尿病腎病 RAS的異常激活在糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）進展中起主要作用，高糖上調ACE的mRNA水平，增加AngⅡ，促進DN患者腎臟炎癥和纖維化［16］。GORU等［15］報道ACE2在糖尿病動物模型中的表達和活性降低，給雄性Akita小鼠補充人重組ACE2（rhACE2），結果發現小鼠的蛋白尿、血漿AngⅡ水平下降，腎小球肥大和系膜基質擴張減輕。用ACE2激活劑乙酰二胺（DIZE）干預也觀察到類似效果，DIZE降低Akita小鼠整個腎臟ACE mRNA表達，增加腎小球ACE2 mRNA表達，且顯著降低尿中ACE2水平。DN患者尿中ACE2增加，與近端腎小管功能障礙呈正相關，與腎小球濾過率（eGFR）呈負相關，大多數研究證實尿中ACE2活性不會被血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和AT1R阻滯劑（ARB）改變，因此尿ACE2被列為預測早期DN進展的良好生物標志物［17］。核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介導的腎內RAS基因表達，導致糖尿病患者的腎損傷，研究發現［18］Nrf2基因缺失的糖尿病小鼠蛋白尿和腎小管間質纖維化減輕，腎近端小管細胞中ACE2和Mas受體表達增加，ACE、轉化生長因子β1（TGF-β1）表達降低。因此，增加ACE2表達在減輕DN腎損傷中極具潛力。目前，國內外以ACEI/ARB類藥物作為首選藥物控制DN，有研究報道［19］ARB類藥物坎地沙坦在治療DN時存在劑量效應，中高劑量坎地沙坦能改善糖尿病小鼠的蛋白尿和腎小管損傷，減少纖維化，增加ACE2、Mas表達，超高劑量卻加重腎損傷。徐晶等［20］發現由丹參、川芎、地龍、全蝎、水蛭組成的化瘀通絡中藥能上調ACE2、Mas mRNA及其蛋白的表達，激活ACE2-Ang（1-7）-Mas軸，發揮降尿蛋白作用，保護DN大鼠腎臟，且效果優于對照組ARB類藥物的干預作用。張艷霞等［21］發現鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑聯合ARB藥物比單用ARB藥物具有更好的降蛋白療效，SGLT-2抑制劑發揮降蛋白作用也可能與上調ACE2有關。因此，尋找激活ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的靶向藥物是治療DN的重要策略。此外，研究發現［22］，ACE2 缺乏加劇女性糖尿病患者AngⅡ誘導的高血壓、蛋白尿和腎小球肥大，而加劇男性糖尿病患者AngⅡ介導的腎小球肥大、系膜擴張和足細胞丟失，未來根據性別差異針對DN中RAS的研究將有明顯價值，并可能隨著性別導向的療法對腎臟病學領域產生影響。

2.2 ACE2和IgA腎病 腎內RAS在IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）進展中扮演重要角色。與健康對照組比較，IgAN患者腎小球和腎小管間質中ACE2表達減少，ACE表達增加［23］。然而，徐晉洋等［24］發現ACE2在IgAN患者腎小球區域的表達高于微小病變患者，隨著IgAN的進展，ACE2在腎小球區域表達升高，且與IgA在腎小球中的沉積呈正相關。近期在CKD1-3期患者血清中也發現ACE、ACE2水平隨著CKD進展而升高［25］。URUSHIHARA等［26］研究提示，體外培養的人系膜細胞在促炎細胞因子白細胞介素-1β（IL-1β）刺激下產生ACE2 mRNA和蛋白，但在促纖維化因子 TGF-β1刺激下ACE2表達降低。由此可見，ACE2的表達在疾病不同階段會發生變化，早期階段較高水平的ACE2可能反映腎功能障礙，這可能是機體對腎臟損傷應答的一種保護和代償機制，間質纖維化時系膜細胞產生大量TGF-β1通過Smad2/3信號通路抑制ACE2基因轉錄［27］，因此在腎纖維化階段則表現出ACE2減少。目前臨床上RAS阻斷劑被廣泛運用于IgAN，控制蛋白尿、延緩疾病的進展。以ACE2為切入點，探索激活ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的藥物可能對IgAN患者更具治療潛力。

2.3 ACE2與新型冠狀病毒肺炎疫情下的CKD 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由嚴重急性呼吸系統綜合癥病毒2（SARS-CoV-2）導致的，ACE2是SARS-CoV-2的關鍵受體，SARS-CoV-2通過病毒表面刺突蛋白與人類細胞表面的ACE2受體相互作用，使其感染不同的宿主細胞［28］。最新研究表明，人類腎臟是SARS-CoV-2潛在感染的靶器官［29］，SARSCoV-2與ACE2受體結合下調ACE2，必然會破壞ACE2/ACE的平衡，導致AngⅡ水平增高，引發腎臟氧化應激、炎癥反應等一系列損害。CKD是重癥感染COVID-19的危險因素，CKD患者持續性全身炎癥和免疫抑制狀態增加感染COVID-19的幾率，且感染后死亡風險更高［30］。RAS阻斷劑在CKD中廣泛被應用，能抑制ACE而反射性升高ACE2水平，理論上ACE2增加會加速SARS-CoV-2進入細胞內，增加感染風險，然而最近的數據支持RAS阻斷在COVID-19中的安全性［31-32］。對于新型冠狀肺炎患者繼發出現的腎損傷，張夏風等［33］應用培元宣化解毒方干預，取得良好療效，這與該方作用于核心靶點ACE2，調節RAS系統密切相關。

3 小結與展望

對ACE2-Ang（1-7）-Mas軸尤其是ACE2的研究不僅可以補充CKD發病機制，更有可能為其治療腎臟病提供新的思路和策略。ACE2是 AngⅡ介導腎臟損傷中的重要負調節因子，從ACE2論治CKD極具潛力。然而ACE2在腎臟病中與eGFR的聯系尚未完全明確，明確ACE2與eGFR的具體關系，將ACE2作為CKD治療的新靶點，激活ACE2-Ang（1-7）-Mas軸發揮腎臟保護功效，對研制以ACE2為靶點的新型藥物，具有重要的臨床價值。