以皮疹為首發癥狀的成人斯蒂爾病一例

潘琦 李琰華 李俊偉

斯蒂爾病本是指系統型起病幼年型慢性關節炎，是一種炎癥性自身免疫性疾病，但相似的疾病也可發生于成年人，即稱為成人斯蒂爾病（Adult onset Still’s disease，AOSD）［1］。該病發病年齡以15～25歲和36～45歲居多［2］，男女發病率相似，發病率估計為每年0.34/10萬［3］，在法國，發病率略低，約每年0.16/10萬［4］。臨床特征多為發熱、關節炎和（或）關節痛、皮疹、中性粒細胞增多，嚴重者可伴肝功能受損等多系統損害［1］。皮疹是早期確診AOSD的重要線索，典型的皮疹表現為與熱峰同時出現和消退的一過性丘疹或斑疹，不伴瘙癢，此外，持久瘙癢性斑塊、呈蕁麻疹樣、鞭笞樣等非典型皮損也可見［5］。目前AOSD病因和發病機制尚不明，臨床表現多為不典型癥狀，且缺乏特異性的診斷指標。本文報道以皮疹為首發癥狀AOSD 1例。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者女性，21歲，因“反復發熱2周”就診于本院發熱門診。患者2周前無明顯誘因下出現間斷反復發熱，體溫38.8～40.3℃間波動，伴有畏寒、寒戰，有咽痛，偶有干咳，并伴有近端指間關節腫痛、踝關節腫痛，嚴重時不能正常行走。曾在外院查血常規：白細胞計數2.7×109/L，中性粒細胞1.3×109/L，嗜酸性粒細胞0.01×109/L，超敏C反應蛋白11.89 mg/L。當時考慮上呼吸道感染，予服用美林、泰諾、頭孢后仍反復發熱。查體時，可見患者顏面部、頸背部、四肢泛發皮疹。追問病史，患者訴5個月前無明顯誘因下出現雙肘關節少量皮疹，伴輕微瘙癢不適，自行涂抹藥膏后癥狀好轉。后發熱前1個月再次突發全身皮疹，多見于頸背部、臀部、大腿，伴劇烈瘙癢難忍，外院查IgE144，考慮為“特應性皮炎”，予抗過敏對癥治療，效果不佳。門診擬“發熱待查”收住入院。病程中患者無咳痰，無胸悶氣促，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無意識障礙，無體力下降，食欲差，睡眠正常，體重無明顯變化，二便正常。既往史、個人史及月經史無殊。家族史：父親患有牛皮癬。入院體格檢查：體溫：38.9℃，脈搏：134次/min，呼吸：20次/min，血壓：95/67 mmHg 神志清，精神可，全身軀干四肢可見多處紅斑，雙側頸部和鎖骨上未及腫大的淺表淋巴結。咽充血，扁桃體Ⅰ度腫大。兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕羅音。心律齊，各瓣膜區未聞及明顯病理性雜音。腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及。脊柱四肢無畸形，雙下肢稍腫，雙手中、環指關節稍有腫大，有壓痛。神經系統查體陰性。實驗室及輔助檢查：入院后查血常規示：白細胞計數4.55×109/L，中性粒細胞計數3.3×109/L，淋巴細胞計數0.9×109/L，中性粒細胞分類71.9%，血紅蛋白106 g/L，超敏C反應蛋白23.8 mg/L。生化示：白蛋白31.5 g/L，谷丙轉氨酶19 U/L，谷草轉氨酶61 U/L，AST：ALT 3.21，總膽固醇2.23 mmol/L，乳酸脫氫酶788 U/L。凝血功能示D-二聚體2350μg/L。血沉32 mm/h。降鈣素原0.3 ng/mL。鐵蛋白1810.8μg/L。內毒素檢測62.5pg/mL。粒細胞堿性磷酸酶90%，NAP積分95分。總T細胞（CD3+）87.8%。HLA-B27（-）。炎癥與免疫細胞因子：IL-6 7.76 pg/mL，IL-10 5.33 pg/mL，IFN-γ152.16 pg/mL。EB病毒抗體：EB病毒VCA-IgG 618.0 U/mL，EB病毒核心抗原IgG＞600.0 U/mL，EB病毒核心抗原IgA 1.7COI，EB病毒DNA陰性。TORCH：風疹病毒-lgG抗體 56.82 U/mL，巨細胞病毒-lgG抗體1902.09 U/mL，單純皰疹病毒1型-lgG 358.29 U/mL。巨細胞病毒-lgM抗體、柯薩奇病毒-lgM抗體、肺炎支原體lgM抗體、結核感染T細胞、心磷脂抗體、抗環瓜氨酸肽抗體、ANCA、抗核抗體均為陰性，甲狀腺功能+TPO、傳染病檢測、免疫球蛋白分型及補體C3、C4未見明顯異常。腹部超聲：脾大，脾臟厚約46 mm。甲狀腺及頸部淋巴結超聲：雙側鎖骨上異常腫大淋巴結探及。乳腺、腋窩淋巴結及腹股溝超聲：雙側腹股溝淋巴結探及。靜息心電圖、心臟超聲未見明顯異常。

1.2 診治經過 患者入院后體溫仍波動升高，予美能片改善皮疹、洛索洛芬片治療關節腫痛、吲哚美辛栓降溫、開瑞坦片抗過敏等對癥治療，并積極尋找病因。患者行淺表B超檢查：淺表多發淋巴結腫大。PET-CT示：軀干骨（脊柱諸骨、胸廓諸骨、骨盆諸骨）FDG代謝彌漫性增高；肝脾腫大（脾臟FDG代謝彌漫性增高）；雙頸部、雙側鎖骨區、雙腋窩、縱隔內、雙側腹股溝區多發淋巴結增大伴FDG代謝不同程度增高；需鑒診免疫相關疾病或血液系統疾病，建議行骨穿。排除禁忌證后行骨髓穿刺術，骨髓細菌真菌培養、血培養未見明顯異常。骨髓血液細胞學分析：①紅系增生偏低，可符合慢性病貧血。②粒系明顯增生，個別部位原始細胞易見，中、晚幼粒細胞階段比例偏高，反應性骨髓象可能，暫不排除血液系統腫瘤。為進一步明確診斷，行右側頸部淋巴結切除活檢。病理檢查提示：右頸淋巴結結構保存，淋巴竇開放，淋巴組織增生，以副皮質區增生及竇組織細胞增生為主，符合淋巴結反應性增生。免疫分型：淋巴結組織樣本未見明顯淋巴瘤克隆。組織內的細胞組成上，以T細胞為主，B細胞占17.645%，其余為少量單核/巨噬細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞、漿細胞，不排除免疫相關疾病可能。結合骨穿、PETCT、淋巴結活檢病理結果，排除血液系統疾病。治療期間患者體溫仍反復，監測白細胞、中性粒細胞、CRP、血沉及鐵蛋白仍在升高，目前暫無感染及腫瘤可能，考慮成人斯蒂爾病可能性大。2021年1月19日遂加用甲潑尼龍40mg靜脈滴注抗炎，輔以雷貝拉唑護胃、鈣爾奇D片+阿法骨化醇預防骨質疏松。甲潑尼龍使用1周，期間患者四肢及面部皮診明顯減退，體溫36.5～37.5℃波動（較前明顯好轉），復查鐵蛋白呈下降趨勢，但白細胞計數、中性粒細胞計數、CRP仍上升，肝功能已好轉，加用甲氨蝶呤片7.5 mg，1次/周，調節免疫，密切觀察患者血細胞及鐵蛋白變化，監測肝功能，定期門診隨訪。

1.3 出院隨訪 予潑尼松片50 mg，1次/d、甲氨蝶呤片7.5mg，1次/周，輔以葉酸片預防甲氨蝶呤相關不良反應、美能片改善皮疹、氯雷他定抗過敏、雷貝拉唑護胃、鈣爾奇D片+阿法骨化醇預防骨質疏松。出院2周后，門診隨訪，患者已無反復發熱。皮疹瘙癢、關節疼痛較前明顯好轉，考慮治療有效。6周后，復查鐵蛋白4.8μg/L，超敏C反應蛋白0.2mg/L，血沉14 mm/h。患者癥狀控制，病情穩定，為減少激素用量，改潑尼松片45 mg，1次/d；甲氨蝶呤片10 mg，1次/周，輔助治療同前，繼續門診隨訪。

2 討論

AOSD是一種病因及發病機制尚不明的炎癥性多系統疾病。目前已有較多研究推測其發病可能與某些感染、遺傳因素及機體固有免疫等有關。其中傳染性因素可作為該疾病的觸發因素。研究認為AOSD的發病可能與自身炎癥反應綜合征存在類似發病機制可能，具有人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）連鎖的遺傳因素也在疾病的發生和發展中起致病作用［6］，尤其是HLA-DQα1和HLA-DRβ1在AOSD病理生理中起重要作用［7］。

AOSD以發熱、關節及肌肉癥狀、皮疹為主要臨床特征。（1）發熱：通常是每日發熱，體溫多達39℃以上，常于傍晚時體溫升高，多成典型的弛張熱，未經退熱可在次日清晨降至正常。（2）關節及肌肉癥狀：約64%～100%的AOSD患者出現關節及周圍軟組織疼痛、腫脹和壓痛［8］。初始為局部輕微疼痛，隨著病情的加重可累及多關節。通常累及膝關節、腕關節、踝關節、肘關節，也可涉及到近端指間關節和肩關節。（3）皮疹：典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹，也可呈蕁麻疹樣皮疹，主要累及胸部、腹部和四肢，偶爾累及手掌和腳底，通常與發熱并行。其他可能出現的臨床表現：包括肝酶升高、脾腫大、淋巴結腫大、咽痛、非化膿性咽炎等，還可出現嚴重的系統損害，如心臟、肺，可出現心包炎、胸膜炎、胸腔積液、彌漫性肺泡出血等。無菌性腦膜炎是神經系統受累時最常見的表現。另外，AOSD患者還可合并一種巨噬細胞活化綜合征，其特征是分化的巨噬細胞參與吞噬造血細胞，可出現全血細胞減少與急性呼吸窘迫綜合征［9］。

我國對AOSD的診斷主要推薦使用美國Cush標準和日本Yamaguch標準。AOSD的治療遵循個體化治療的原則，尚無統一標準。治療目標為緩解癥狀，預防遠期并發癥。由于本病極易復發，因此長期隨診十分重要。目前我國指南推薦的治療藥物包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、改變病情抗風濕藥物（DMARDs）、生物制劑和其他部分植物制劑［1］。目前在臨床上以非甾體抗炎藥作為急性發熱、炎癥期的初始治療藥物，但該藥治療劑量大、服用后不良反應多且療效一般，已不被推薦單獨使用于控制病情。而糖皮質激素則可根據病情輕重調整劑量迅速緩解病情，甚至達到穩定［10］，待癥狀控制、病情穩定1～3個月后逐漸減量，以最小有效量維持治療。激素使用后仍不緩解或激素減量復發，加用DMARDs，同時也是病情穩定后作為減少激素用量、維持治療藥物。應用最廣泛的DMARDs是甲氨蝶呤，對約70%的患者有效［11］。對于嚴重系統損害、難治、重癥AOSD患者，在加用DMARDs的基礎上，聯合糖皮質激素沖擊治療，必要時使用生物制劑［12］。其中抗白細胞介素-1受體制劑和抗白細胞介素-6受體制劑對AOSD患者的全身和關節炎癥有較好的治療作用［13］。

本例患者以反復皮疹為首發癥狀，伴瘙癢，需與皮膚感染、蕁麻疹、蕁麻疹性血管炎、慢性單純性苔蘚、皮膚淀粉樣變、色素性癢疹等皮膚瘙癢病相鑒別，但抗組胺藥治療效果不佳。后出現反復發熱2周，伴有雙手近端指尖關節腫痛、踝關節腫痛，單純抗生素治療效果不佳，白細胞總數及中性粒細胞計數入院來逐漸升高，血沉偏快，肝功能異常，鐵蛋白升高明顯，伴有脾大、淋巴結腫大，診斷傾向結締組織病。抗ENA、抗環瓜氨酸肽抗體、ANCA、ACA、類風濕因子等均為陰性，可與類風濕關節炎、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病鑒別。完善相關檢查，排除細菌、病毒、支原體等病原菌感染，心臟彩超無殊，排除亞急性感染性心內膜炎，骨髓穿刺提示反應性骨髓象，淋巴結活檢提示淋巴結反應性增生。根據美國Cush標準，滿足主要標準4項+次要標準3項；日本Yamaguch標準，滿足主要標準3項+次要標準4項，且相關檢查排除感染、腫瘤及其他風濕性疾病，考慮成人AOSD。藥物上使用糖皮質激素潑尼松迅速緩解病情，聯合DMARDs甲氨蝶呤控制疾病。治療后體溫下降，鐵蛋白下降明顯，癥狀好轉，考慮治療有效。貧血、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高、白蛋白降低、血沉升高、超敏C反應蛋白升高以及血清鐵蛋白升高等實驗室檢查結果多提示AOSD的可能性大［14］。BRUNO［15］發現鐵蛋白參與炎癥過程，與組織細胞-巨噬細胞系統激活有關，當血清鐵蛋白超過正常值的5倍，即＞1000μg/L，高度提示AOSD；血清鐵蛋白的波動還可作為疾病活動的標志，隨著病情的好轉，鐵蛋白可逐漸下降至正常范圍。

總之，由于AOSD的發病機制不明且臨床表現特異性不強，AOSD作為一個排他性診斷，漏診、誤診率較高。鐵蛋白可作為相對標志物。本例患者雖以反復發熱為主訴，但以皮疹作為起病首發癥狀，在臨床上遇見類似患者，應注重病史詢問，警惕AOSD，做到早診斷、早治療。